Entrega de fármacos asistida por ultrasonido en aplicaciones cutáneas fraccionadas

Joseph Lepselter, Alex Britva, Ziv Karni y Maria Claudia Almeida Issa Laboratorio de Láser y Ultrasonido, Alma Lasers Ltd., Cesarea, Israel Departamento de Medicina Clínica – Dermatología, Universidad Federal Fluminense, Praia de Icarai 139, 702 Niterói, RJ, Brasil

Palabras clave  Entrega transepidérmica de fármacosEntrega transdérmica de fármacosAdministración transcutáneaAdministración transdérmicaLáserUltrasonido

Introducción

La piel es uno de los órganos más accesibles del cuerpo humano, cubriendo un área superficial de aproximadamente 2 m² y recibiendo alrededor de un tercio de la circulación sanguínea del cuerpo. La piel es un sistema complejo que consta de la epidermis, la dermis y anexos cutáneos, como los pelos, entretejidos dentro de las dos capas. La capa más externa de la piel, la epidermis, es avascular y recibe nutrientes de los capilares dérmicos subyacentes por difusión a través de una membrana basal. La capa más externa de la epidermis se llama estrato córneo, la cubierta protectora que sirve como barrera para prevenir la desecación de los tejidos subyacentes y excluir la entrada de sustancias nocivas del medio ambiente, incluidos los agentes aplicados sobre la piel. Esta capa consta de corneocitos incrustados en regiones lipídicas (Michael et al. 2002).

La entrega transdérmica (o transcutánea) de fármacos ofrece ventajas sobre los métodos tradicionales de entrega de fármacos, como las inyecciones y la administración oral. En particular, la entrega transdérmica de fármacos evita el metabolismo gastrointestinal de los fármacos, reduce los efectos secundarios y puede proporcionar una liberación sostenida de compuestos terapéuticos. El término “transdérmico” se usa de manera genérica porque, en realidad, el transporte de compuestos por difusión pasiva ocurre solo a través de la epidermis, donde se produce la absorción en la sangre a través de los capilares (Elias y Menon 1991).

Sin embargo, la tasa de difusión de los compuestos de aplicación tópica variará debido a factores tanto internos (fisiológicos) como externos (ambientales). La tasa de difusión también depende de las propiedades físicas y químicas de los compuestos que se administran. La piel del paciente debe evaluarse cuidadosamente para minimizar las barreras internas naturales para la entrega transdérmica de fármacos (p. ej., piel seca, piel gruesa, deshidratación, mala circulación, metabolismo deficiente) y maximizar los potenciadores naturales (p. ej., asegurarse de que el paciente esté bien hidratado y seleccionar un área de piel que sea delgada, cálida, húmeda y bien perfundida). El estrato córneo se considera la barrera limitante de la velocidad para la entrega transdérmica, por lo que la difusión a menudo se mejora. Varios métodos incluyen precalentar la piel para aumentar la energía cinética y dilatar los folículos pilosos y cubrir el área con un apósito oclusivo después de la aplicación del fármaco para mantener la humedad y activar la capacidad de reservorio de la piel (Scheuplein y Blank 1971; Prausnitz et al. 2012; Kurihara-Bergstrom y Good 1987).

Los potenciadores de fármacos transcutáneos se usan generalmente para alterar la naturaleza del estrato córneo y facilitar la difusión. Esta alteración puede resultar de la desnaturalización de las proteínas estructurales de queratina en el estrato córneo, el descamado o delaminación de las capas cornificadas del estrato córneo, el cambio de la permeabilidad celular o la alteración de la estructura intercelular enriquecida en lípidos entre los corneocitos. Los potenciadores se incorporan en sistemas transdérmicos de entrega controlada de fármacos, o se usan antes, durante o después de la aplicación tópica de un fármaco. Los potenciadores preferidos permiten que los fármacos se difundan activa y rápidamente, pero no inactivan las moléculas del fármaco, dañan la epidermis sana, causan dolor ni tienen efectos secundarios toxicológicos (Haftek et al. 1998; Menon y Elias 1997; Akomeah 2010).

Aunque el ultrasonido se ha utilizado ampliamente para diagnóstico médico y fisioterapia, solo recientemente se ha popularizado como potenciador de la entrega de fármacos. Numerosos estudios han demostrado que el ultrasonido es generalmente seguro, sin efectos secundarios negativos a largo o corto plazo, pero los mecanismos por los cuales el ultrasonido funciona con el propósito de entrega transepidérmica de fármacos como potenciador se comprenden con menos claridad (Nino et al. 2010; Prausnitz y Langer 2008; Smith 2007).

Interacción ultrasonido-piel en la aplicación cutánea

El ultrasonido se define como una onda acústica con una frecuencia de entre 20 kHz y 10 MHz. Las propiedades que definen el ultrasonido son la amplitud y la frecuencia de las ondas acústicas. Al igual que el sonido audible, las ondas de ultrasonido experimentan reflexión y refracción cuando encuentran otro medio con propiedades diferentes. Si las propiedades del medio encontrado son diferentes de las del medio transmisor, la energía acústica del haz de ultrasonido transmitido se atenúa al reflejarse en este medio. La atenuación del ultrasonido por su absorción y dispersión en el tejido también limita su profundidad de penetración (Anselmo y Mitragotri 2014; Byl 1995; Mitragotri 2004a).

El ultrasonido puede provocar diversas reacciones cuando se propaga en tejido biológico. Los efectos resultantes incluyen reacciones térmicas, mecánicas, químicas y ópticas. Los efectos mecánicos, más específicamente, pueden consistir en cavitación acústica, fuerza de radiación, esfuerzo cortante y corriente acústica/microcorriente (David y Gary 2010).

El uso de ultrasonido para mejorar el transporte de una sustancia a través de un medio líquido se denomina sonoforesis o fonoforesis. Puede usarse solo o en combinación con otros potenciadores, como potenciadores químicos, iontoforesis, electroporación, campos de fuerza magnética, fuerzas electromagnéticas, campos de presión mecánica o campos eléctricos (Mitragotri 2004b).

Tanto las características térmicas como las no térmicas de las ondas sonoras de alta frecuencia pueden mejorar la difusión de los fármacos de aplicación tópica. El calentamiento por ultrasonido aumenta la energía cinética de las moléculas (movilidad) en el fármaco y en la membrana celular, dilata los puntos de entrada como los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas, y aumenta la circulación en el área tratada. Estos cambios fisiológicos mejoran la oportunidad para que las moléculas de fármaco se difundan a través del estrato córneo y sean recogidas por la red capilar en la dermis. Tanto los efectos térmicos como los no térmicos del ultrasonido aumentan la permeabilidad celular. Las características mecánicas de la onda sonora también mejoran la difusión del fármaco al oscilar las células a alta velocidad, cambiando el potencial de reposo de la membrana celular y potencialmente interrumpiendo la membrana celular de algunas de las células en el área (David y Gary 2010; Mitragotri 2004b). Una de las teorías de la fonoforesis por ultrasonido postula que el factor principal es el aumento de la permeabilidad de la piel mediante la creación de puentes lipídicos entre las capas de queratina en el estrato córneo (Mason 2011; Guy 2010; Pitt et al. 2004).

Otro factor importante que puede afectar la difusión del fármaco está relacionado con las fuerzas cortantes (u ondas de choque) que ocurren cuando partes adyacentes de las mismas estructuras membranosas vibran con diferentes amplitudes de desplazamiento. Las ondas acústicas causan corriente y/o cavitación en el medio del fármaco y las capas de la piel, lo que ayuda a las moléculas del fármaco a difundirse hacia adentro y a través de la piel. La “corriente” es esencialmente oscilación en un líquido que fuerza al líquido a alejarse de la fuente de energía, mientras que la “cavitación” es la formación de burbujas en un líquido sometido a vibración intensa. La cavitación es el resultado de áreas de rarefacción durante la propagación de ondas acústicas longitudinales en el líquido cuando las ondas tienen una amplitud por encima de un cierto umbral (Mitragotri 2005; Pua y Pei 2009).

Cuando estas burbujas ocurren en células específicas de la piel, puede producirse fatiga o ruptura de las células a medida que las burbujas alcanzan un tamaño inestable. La destrucción de células en la ruta de transmisión del ultrasonido puede facilitar la difusión intercelular de moléculas de fármaco. La cavitación también puede interrumpir la organización de los lípidos en el estrato córneo, lo que resulta en un aumento en la distancia entre las capas lipídicas. Como resultado, aumenta la cantidad de fase acuosa en el estrato córneo, mejorando así la difusión de componentes solubles en agua a través del espacio intercelular (Sivakumari et al. 2005). Como la vía de permeación para los productos de aplicación tópica es principalmente a lo largo de la ruta intercelular tortuosa, los lípidos en el estrato córneo juegan un papel crucial en la función adecuada de la barrera cutánea.

El ultrasonido (sonoforesis, fonoforesis y ultrafonoforesis) es una técnica para aumentar la permeación cutánea de fármacos utilizando ultrasonido (20 kHz–16 MHz) como fuerza física. Es una combinación de terapia con ultrasonido con terapia tópica de fármacos para lograr concentraciones terapéuticas de fármaco en sitios seleccionados de la piel. En esta técnica, el fármaco se mezcla con un agente de acoplamiento, generalmente un gel pero a veces una crema o ungüento, que transfiere energía ultrasónica desde el dispositivo a la piel a través de este agente de acoplamiento (Lee y Zhou 2015). La aplicación de ultrasonido de baja frecuencia (20–100 kHz) mejora la permeabilidad cutánea de manera más efectiva que el ultrasonido de alta frecuencia (1–16 MHz). El mecanismo de permeación transdérmica de la piel implica la interrupción de los lípidos del estrato córneo, permitiendo así que el fármaco pase a través de la piel. Se observó una reducción correspondiente en la resistencia cutánea debido a la cavitación, microcorriente y generación de calor (Park et al. 2014; Mormito et al. 2005; Mitragotri y Kost 2001).

Con esto en mente, las quemaduras y la abrasión de la epidermis son una consideración seria al usar ultrasonido. El ultrasonido debe actuar como un agente de presión acústica mecánica sin dañar la epidermis de la piel. Sin embargo, la cavitación en el líquido que acopla el sonotrodo a la piel puede producir erosión por cavitación de la epidermis y la dermis. Si bien esta cavitación ayuda con la penetración activa de la sustancia que se administra, también puede dañar la epidermis. Un desafío adicional al usar ultrasonido es que tiene baja eficiencia, debido a la cavitación en la suspensión amortiguadora y a la baja presión acústica y energía ultrasónica que se requiere para prevenir quemaduras y otras lesiones (Tang et al. 2002; Terahara et al. 2002; Mitragotri y Kost 2000; Mitragotri et al. 1995).

Existe una necesidad continua de dispositivos y métodos mejorados para mejorar la entrega de compuestos médicos y cosméticos transdérmicos. En particular, existe una necesidad continua de dispositivos y técnicas basados en ultrasonido para la entrega transdérmica de fármacos o cosméticos. Se desarrolló una tecnología de entrega de fármacos asistida por ultrasonido de baja frecuencia (kHz) con el fin de la entrega transepidérmica de ingredientes tópicos, es decir, fármacos o cosmecéuticos, utilizada en combinación con tecnología asistida por láser fraccionado o radiofrecuencia (Fig. 1a, b).

Permeación cutánea asistida por láser en la entrega transepidérmica de fármacos

La ablación fraccionada de la piel es un evento especial de interacción láser-piel de fototermólisis descrito por primera vez en 2004. Los láseres ablativos fraccionados (erbio:YAG y CO₂) u otras modalidades ablativas fraccionadas, como la radiofrecuencia, ablan la piel en fracciones, dividiendo el haz láser en microhaces. Estos microhaces crean canales verticales microscópicos de ablación en la piel. La creación de estos canales puede proporcionar vías de acceso para moléculas de fármacos de aplicación tópica que de otro modo serían demasiado grandes para atravesar la capa epidérmica. La ubicación, diámetro, profundidad y otras características de estos canales pueden controlarse o manipularse mediante los ajustes de la tecnología de láser o radiofrecuencia (Manstein et al. 2004; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Haak et al. 2011; Lin et al. 2014; Carniol et al. 2015; Forster et al. 2010).

Es abundante la investigación sobre la eficacia in vitro/in vivo de los dispositivos láser fraccionados para facilitar la permeación de fármacos en animales. Sin embargo, pocos estudios han examinado la entrega clínica de fármacos asistida por láser en seres humanos. Oni et al. (2012) demostraron la absorción de lidocaína in vivo utilizando el láser Er:YAG fraccionado, con el cerdo como modelo animal. El nivel de fármaco en el suero se detectó después de la aplicación tópica de lidocaína al 4%. La concentración sérica fue indetectable en el grupo no tratado. El nivel sérico fue detectable después del tratamiento con láser. Los niveles pico de lidocaína fueron significativamente mayores a una profundidad de poro de 250-μm (0,62 mg/l), en comparación con 500 μm (0,45 mg/l), 50 μm (0,48 mg/l) y 25 μm (0,3 mg/l). La mayor profundidad de los microcanales no garantizó una mayor mejora.

Haedersdal et al. (2010) evaluaron la entrega cutánea asistida por el láser de CO₂ fraccionado utilizando metil aminolevulinato (MAL) como permeante modelo. El MAL es un profármaco éster del ácido aminolevulínico (ALA). Se trataron cerdos Yorkshire con el láser de CO₂ fraccionado y posteriormente se trataron con MAL. La fluorescencia derivada de la protoporfirina IX (PpIX) se midió mediante microscopía de fluorescencia a una profundidad cutánea de 1.800 μm. El láser fraccionado creó canales en forma de cono de 300 μm de diámetro y 1.850 μm de profundidad. Esta ablación mejoró la entrega de fármacos, con mayor fluorescencia en los folículos pilosos y la dermis en comparación con la piel intacta. La irradiación con láser fraccionado facilita la entrega tópica del precursor de porfirina profundamente en la piel. Haedersdal et al. (2011) también investigaron la permeación de MAL mejorada por el láser de CO₂ fraccionado, cuantificando la distribución cutánea de PpIX y el fotoblanqueo inducido por la terapia fotodinámica (PDT) desde la superficie cutánea hasta la profundidad de 1.800 μm en cerdos Yorkshire. La luz roja para crear fotoblanqueo fue entregada por matrices de diodos emisores de luz a fluencias de 37 y 200 J/cm². La fracción de fluorescencia de porfirina perdida por fotoblanqueo fue menor después de 37 J/cm² que después de 200 J/cm². El láser fraccionado facilitó enormemente la PpIX cutánea, y la fracción de porfirinas fotoblanqueadas fue similar para las capas cutáneas superficiales y profundas.

La distribución de PpIX en la piel tratada con láser puede depender de la profundidad del microcanal y del período de incubación del fármaco. Haak et al. (2012a) evaluaron además si la profundidad del láser fraccionado y el tiempo de incubación afectan la permeación del ALA metílico. Se trataron cerdos Yorkshire con el láser de CO₂ fraccionado a 37, 190 y 380 mJ para crear profundidades de microcanal de 300 (superficial), 1.400 (media) y 2.100 μm (dermis profunda/subcutánea), respectivamente. Los tiempos de incubación de la crema de ALA metílico fueron 30, 60, 120 y 180 min. Se indujo una fluorescencia similar de PpIX en todas las capas cutáneas independientemente de la profundidad del canal láser mediante una incubación de 180 min. La irradiación con láser y la posterior incubación de ALA metílico durante 60 min aumentaron la fluorescencia en la superficie cutánea en comparación con la piel intacta. La exposición al láser y la posterior incubación de ALA metílico durante 120 min aumentaron la fluorescencia en los folículos y la dermis en comparación con la piel intacta.

El tratamiento de las cicatrices, incluidas las cicatrices hipertróficas y los queloides, plantea intrínsecamente un desafío de entrega dada su naturaleza variable y fibrótica, especialmente cuando se considera la penetración en la dermis media a profunda. Los corticosteroides, el 5-fluorouracilo (5-FU), el imiquimod, el metotrexato y otros inmunomoduladores se han utilizado como terapias adyuvantes de cicatrices durante años. Sin embargo, cuando se usan tópicamente, estos agentes demuestran solo una eficacia leve y pueden conllevar riesgos como la atrofia epidérmica relacionada con corticosteroides. El uso intralesional puede resultar más eficaz pero también puede asociarse con dolor significativo, atrofia, cambios pigmentarios y una alta tasa de recurrencia (Haak et al. 2012a; Brauer et al. 2014).

Además, el alcance del daño colateral creado por los láseres ablativos fraccionados o la tecnología fraccionada no láser y el exudado postraumático (líquido intersticial o fibrina) dentro de los microcanales resultarían problemáticos para la entrega de fármacos. Esto se debe a que las fuerzas hidrostáticas que empujan el líquido exudativo fuera del tejido hacia los canales competirían directamente con la difusión de la sustancia aplicada tópicamente. Esto, por lo tanto, reduce cualquier potencial de difusión transdérmica pasiva y enfatiza la necesidad de tecnología asistida por presión que impulse inmediatamente la sustancia hacia el espacio viable del microcanal (Haedersdal et al. 2011; Haak et al. 2012a, b; Erlendsson et al. 2014a).

Entrega de fármacos asistida por ultrasonido en aplicaciones cutáneas fraccionadas

En las últimas dos décadas, numerosos estudios han descrito la utilidad del ultrasonido de baja frecuencia para mejorar la permeabilidad cutánea. Solo recientemente se ha descrito la aplicación de métodos ablativos fraccionados utilizando láseres y radiofrecuencia con posibles fines terapéuticos en dermatología investigacional y procedimental, con el objetivo de crear microcanales en la epidermis para aumentar la permeabilidad de fármacos de aplicación tópica en indicaciones como cicatrices hipertróficas y atróficas y otras imperfecciones cutáneas (Bloom et al. 2013; Sklar et al. 2014; Gauglitz 2013; Arno et al. 2014; Waibel y Rudnick 2015; Rkein et al. 2014; Waibel et al. 2013; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015; Taudorf et al. 2014; Erlendsson et al. 2014b). La Tabla 1 muestra los compuestos de entrega asistida de fármacos actualmente probados y utilizados con aplicaciones ablativas fraccionadas.

En la Fig. 1 se muestra un novedoso dispositivo de entrega de fármacos asistido por ultrasonido (IMPACT™). El aplicador de ultrasonido es una tecnología patentada de ondas acústicas (Britva et al.) que opera a baja frecuencia (kHz). El aplicador de ultrasonido tiene un sonotrodo que emite ondas acústicas y crea presión de aire mecánica que ayuda a avanzar los productos/sustancias cosméticos tópicos en las capas superiores de la piel, creando ciclos de presión negativa/positiva – un efecto de “empuje y tracción” (Fig. 2a, b) – dentro de los canales organizados preliminarmente para liberar la acumulación de líquido intracelular y ayudar al producto cosmético a avanzar más rápidamente en la piel hasta la profundidad del tejido objetivo.

El sonotrodo cumple varias funciones, como la conversión de las ondas acústicas aumentando la amplitud de las oscilaciones, modificando la distribución y adaptando la impedancia acústica a la del sustrato. La resonancia del sonotrodo, que aumenta la amplitud de la onda acústica, ocurre a una frecuencia determinada por las características del módulo de elasticidad y densidad del material del que está hecho el sonotrodo, la velocidad del sonido a través del material y la frecuencia ultrasónica. El tamaño y la forma (redonda, cuadrada, perfilada) de un sonotrodo dependerán de la cantidad de energía vibratoria y de los requisitos físicos para cada aplicación específica. Los sonotrodos conectados a transductores de ultrasonido, especialmente los empleados para la entrega transdérmica de fármacos, suelen tener una longitud L, expresada por la ecuación L = n(λ/2), donde λ es la longitud de onda del ultrasonido en el sonotrodo y n es un entero positivo. En este caso, las amplitudes máximas de la onda acústica se encuentran en el extremo proximal del sonotrodo y a la longitud λ/2 más allá del pie del sonotrodo. La columna de aire vibrante dentro del orificio en el extremo distal del sonotrodo, junto con la vibración de la superficie anular del extremo de la parte del pie, tiene el efecto de reducir y aumentar cíclicamente la presión en la interfaz cutánea, y esta acción de succión y soplido facilita el transporte del compuesto a entregar a través de las perforaciones de microcanales creadas por láser ablativo fraccionado o radiofrecuencia a través del estrato córneo (Britva et al.).

El modo de operación se basa en la presión mecánica (acústica) y pares mediante la propagación de la onda de US a través del sonotrodo hasta el cuerno distal y la creación de un efecto similar a un martilleo (“empuje y tracción”) en la capa delgada entre los productos cosméticos y la superficie distal del sonotrodo. El sonotrodo se aplica normalmente a la superficie de la piel, en contacto continuo con la superficie cutánea. Los ciclos vibratorios (empuje-tracción) mejoran su entrega a través de los microcanales cutáneos. Por lo tanto, esta tecnología asistida por ultrasonido emite ondas acústicas que producen presión ultrasónica y crean un efecto de “empuje y tracción” dentro de los canales para liberar la acumulación de líquido intracelular y mejora los ingredientes cosméticos o los fármacos hasta la profundidad del tejido objetivo.

Se cree que las ondas acústicas ultrasónicas emitidas por el pie ensanchado (Figs. 1 y 2) del sonotrodo ayudan a difundir a través de la dermis el compuesto que ha sido transportado a través del estrato córneo perforado, y el ensanchamiento del pie sirve para extender las ondas ultrasónicas sobre un área mayor para ayudar en la difusión del compuesto.

Se cree que la forma del sonotrodo logra dos efectos. Primero, el cuello hueco crea una columna de aire vibrante que sopla y succiona alternativamente, sirviendo para transferir el medicamento a través del estrato córneo. Segundo, el ajuste de la longitud del sonotrodo a λ/6 permite que la energía acústica se enfoque en un punto que se encuentra entre aproximadamente 0,3 y 2 mm debajo de la superficie de la piel. Este posicionamiento de la amplitud máxima de la onda acústica en un punto más profundo del tejido magnifica el efecto de sonoforesis de cavitación, destrucción lipídica, etc. y aumenta la absorción del fármaco o cosmético.

La combinación de tecnología ablativa fraccionada y tecnología asistida por ultrasonido en dermatología procedimental ha ganado atención con el fin de la permeación cutánea para facilitar la entrega transepidérmica de fármacos. En los últimos 5 años, la eficacia clínica y la seguridad de la tecnología IMPACT han sido probadas y validadas en varios modelos preclínicos y clínicos ex vivo e in vivo.

Lepselter et al. (2013) analizaron la mejora transepidérmica después de la permeación cutánea ablativa fraccionada en un modelo de rata. Las ratas (Sprague Dawley, de ambos sexos) fueron anestesiadas con una mezcla de ketamina (60 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg) inyectada por vía i.p. o i.m. Se afeitaron y prepararon las ratas en sus lados dorsales y laterales. Se estudió la perforación cutánea (SP) seguida por el dispositivo asistido por ultrasonido de baja frecuencia (IMPACT) en cinco condiciones diferentes: piel normal (control), azul de Evans tópico (EB), EB tópico + US, SP tópico + EB y SP tópico + EB + US. Se tomaron secciones congeladas de biopsias cutáneas a los 0 y 15 min de tiempo de incubación para examen histológico utilizando un microscopio digital de alta resolución. El área de penetración (profundidad de penetración + anchura) y la coloración entre las distancias de penetración se analizaron mediante software de imágenes avanzado. La intensidad de reflectancia por espectroscopía se midió en dos condiciones de longitud de onda: 665 nm (sensible a EB) y 772 nm (insensible a EB). La relación 665/772 nm se utilizó como indicador de penetración – una relación baja denotaba mayor penetración de EB y una relación alta baja penetración de EB. Se tomaron biopsias y se congelaron para examen histológico utilizando un microscopio digital (Olympus, Japón), con análisis de datos utilizando el software de procesamiento de imágenes ImageJ (Burger y Burg, Hagenberg, Austria). El área de penetración se definió como el área coloreada dividida por el área del cráter y se expresó en %. La anchura de penetración se definió como la línea de anchura dividida por la anchura del cráter, expresada en %. La profundidad de penetración se definió como la línea de profundidad dividida por la profundidad del cráter, expresada en %. Para visualizar y analizar el efecto del dispositivo asistido por ultrasonido, se utilizó un sistema de imágenes de polarización. Se ubicó una cámara CCD (Olympus, Japón) sobre la porta de muestra de piel preparada para la adquisición de imágenes.

La intensidad de color de EB frente a la distancia (profundidad y anchura) fue significativamente mayor para SP + EB + US (99,66 ± 23,67 píxeles) frente a SP + EB (52,33 ± 25,34 píxeles), y para SP + EB + US (80,83 ± 15,41 píxeles) frente a SP + EB (66,83 ± 28,56 píxeles), respectivamente (p < 0,05–0,01). Del mismo modo, las relaciones de intensidad de reflectancia espectrométrica para EB tópico (2,1 ± 0,4) y EB tópico + US (1,8 ± 0,3) fueron altas, lo que indica baja penetración de EB. En contraste, las relaciones SP + EB + US (0,4 ± 0,02) frente a SP + EB (1,4 ± 0,08) fueron bajas, lo que indica una penetración de EB significativamente mayor para el primero (p < 0,01). Las secciones histológicas congeladas de las fotografías digitales de alta resolución coincidieron con las mediciones objetivas. A los 0 min de tiempo de incubación, la penetración de EB fue significativamente mayor a 70 frente a 40 W (p < 0,01). A los 15 min, la penetración de EB fue significativamente mayor en comparación con los 0 min para 70 frente a 40 W, respectivamente. Se concluyó que el dispositivo asistido por ultrasonido después de la permeación ablativa por RF mejora significativamente la cantidad de penetración de EB, como lo demuestran la profundidad, anchura e intensidad de color (Fig. 3a–d).

La primera experiencia clínica del dispositivo de entrega de fármacos asistido por ultrasonido fue reportada en 2011 por Kassuga y colegas (2011). Este estudio de caso describió a dos pacientes femeninas con múltiples queratosis actínicas (AK). El estudio evaluó la eficacia de la aplicación transepidérmica (TED) del profármaco metil aminolevulinato (MAL) en PDT combinada con el dispositivo de entrega de fármacos asistido por ultrasonido. La evaluación de la eficacia clínica se basó en la reducción del número de AK y la mejora de la textura y el color de la piel. Las dos pacientes fueron tratadas simultáneamente con el MAL-PDT estándar (antebrazo izquierdo) y un protocolo modificado – radiofrecuencia fraccionada (RF) combinada con MAL y el dispositivo de ultrasonido en el brazo opuesto (MAL-GT). Se observaron mejoras en la textura y pigmentación de la piel después de un solo tratamiento en ambos lados y fueron más evidentes en el lado tratado con la modalidad MAL-GT (en la visita de seguimiento de 6 meses). La Paciente 1 tenía 34 lesiones en el antebrazo derecho (protocolo MAL-GT) y 54 lesiones en el brazo contralateral (protocolo MAL-PDT estándar). Después de 6 meses de implementación del protocolo, había 8 lesiones de AK en el lado tratado con MAL-GT y 34 en el lado tratado con MAL-PDT. Estos resultados demostraron una disminución del 76,4% y del 37% en los antebrazos derecho e izquierdo tratados, respectivamente. La Paciente 2, inicialmente con 24 y 21 lesiones en los antebrazos derecho e izquierdo, respectivamente, presentó después de PDT dos y seis lesiones, respectivamente, lo que representa una disminución del 91,6% y del 71,4%, respectivamente. En general, se concluyó que para estos casos, la PDT asociada con TED del MAL con un tiempo de incubación de 1 h no solo es eficaz en el tratamiento de AK sino que también muestra mejores resultados que el protocolo estándar.

Issa et al. (2013a) evaluaron la eficacia, seguridad y satisfacción del paciente al usar tecnología de RF fraccionada ablativa (Pixel RF) asociada con crema de ácido retinoico al 0,05% y un ultrasonido de onda de presión acústica (US) en pacientes con estrías de distensión tipo alba (SD) en el pecho. Ocho pacientes fueron tratadas con un procedimiento de tres pasos: RF fraccionada ablativa para perforación cutánea, aplicación tópica de ácido retinoico al 0,05% sobre la piel perforada y US aplicado para mejorar la penetración. Otras ocho pacientes con SD abdominal tipo alba fueron sometidas a tratamiento con RF solo, sin ácido retinoico ni US. Tres pacientes con SD en el pecho mejoraron de “grave” a “moderado”, dos pacientes de “grave” a “leve”, dos pacientes de “moderado” a “leve” y una paciente de “marcado” a “leve”. La evaluación clínica demostró una mejora significativa en la apariencia de SD en todas estas pacientes (P = 0,008), con una baja incidencia de efectos secundarios y un alto nivel de satisfacción del paciente. Entre las pacientes tratadas solo con RF, dos pacientes mejoraron de “grave” a “marcado”, una paciente de “marcado” a “moderado” y una paciente de “marcado” a “leve”. Cuatro pacientes no mostraron ningún tipo de mejora. La evaluación clínica no demostró una mejora significativa en la apariencia de SD tratada con RF solo, con una baja incidencia de efectos secundarios pero un bajo nivel de satisfacción del paciente. Se concluyó que la RF fraccionada ablativa y el US de presión acústica asociados con crema de ácido retinoico al 0,05% son seguros y eficaces para el tratamiento de SD tipo alba.

El objetivo del estudio realizado por Issa et al. (2013b) fue evaluar la respuesta clínica y los efectos secundarios de la tecnología de entrega transepidérmica de fármacos (TED) en cicatrices hipertróficas en el cuerpo y la cara utilizando radiofrecuencia fraccionada ablativa (RF) asociada con ultrasonido de presión acústica de baja frecuencia (US). Cuatro pacientes con cicatrices hipertróficas fueron tratados con triamcinolona utilizando RF fraccionada ablativa y US. El procedimiento de tratamiento constó de tres pasos: (i) RF fraccionada ablativa para perforación cutánea, (ii) aplicación tópica de acetónido de triamcinolona 20 mg/ml sobre la piel perforada y (iii) US de onda de presión acústica aplicado para mejorar la penetración. El estudio resultó en resolución completa después de una sesión en pacientes con cicatrices en la nariz y el área mandibular. La cicatriz en el cuello (traqueostomía) mostró resolución completa después de cuatro sesiones (Fig. 4a, b). La cicatriz en la rodilla mostró una mejora marcada después de cuatro sesiones. Se observó atrofia leve y homogénea en la cicatriz hipertrófica en el cuello.

Se demostró que el método utilizado en este estudio mejora la eficacia de los esteroides en el tratamiento de cicatrices hipertróficas, minimizando los riesgos de atrofia localizada y apariencia irregular de la lesión tratada. El mismo método, con el procedimiento de tres pasos (Fig. 5), puede usarse para mejorar la calidad de las cicatrices no hipertróficas, en las que el ácido retinoico y la vitamina C, en lugar de triamcinolona, están mejor indicados (Fig. 6a, b).

En un estudio reciente, Trelles et al. (Trelles y Martínez-Carpio 2014) tuvieron como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del método de entrega transepidérmica (TED) para tratar las cicatrices de acné. Un total de 19 pacientes con cicatrices de moderadas a graves fueron tratados utilizando tecnología de RF fraccionada ablativa unipolar (Pixel RF) para crear microcanales dérmicos, seguida de ultrasonido de presión acústica. Todos los pacientes se sometieron a cuatro sesiones de tratamiento a intervalos de 3 semanas. El estudio demostró una mejora significativa en las cicatrices en la cara, la espalda y los hombros (P < 0,0001). En un seguimiento de 2 meses, la atenuación de las cicatrices totales fue del 57% en la cara y del 49% en la espalda y hombros. Después de 6 meses, el porcentaje aumentó al 62% y 58% en la cara y en la espalda/hombros, respectivamente. Los pacientes informaron estar algo satisfechos (16%), satisfechos (53%) y muy satisfechos (31%). No se observaron efectos secundarios inesperados a la ablación ni hipersensibilidad. Se concluyó que el procedimiento bimodal es seguro y eficaz en la reducción de las cicatrices de acné.

Anteriormente, Trelles et al. (2013) tuvieron como objetivo determinar la eficacia y seguridad del rejuvenecimiento facial utilizando el láser fraccionado de dióxido de carbono (CO₂) (iPixel CO₂), un emisor de ultrasonido (IMPACT) y una preparación cosmecéutica para aplicar intraoperatoriamente. Catorce pacientes fueron incluidos en este estudio prospectivo aleatorizado, doble ciego, de mitad de cara; para cada paciente, una mitad de la cara fue tratada con un láser de CO₂ fraccionado solo, mientras que la otra mitad recibió el mismo láser seguido de ultrasonido de presión acústica de cosmecéuticos. Ambos tratamientos lograron mejoras significativas en todos los parámetros evaluados, sin embargo, el tratamiento combinado de US y cosmecéuticos tuvo mejores puntuaciones para líneas finas y arrugas reducidas, así como una mejora general del 80% del envejecimiento facial en el seguimiento de 6 meses. El tratamiento fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos. El ochenta y seis por ciento de los pacientes declararon estar satisfechos o muy satisfechos con sus resultados. La conclusión fue que una sesión de láser de CO₂ ablativo fraccionado y tecnología de ultrasonido de presión acústica para TED de cosmecéuticos es un método eficaz para el rejuvenecimiento facial.

Recientemente, Issa y sus colegas (2015) estudiaron la eficacia clínica y los efectos secundarios de TED en alopecia areata (AA) utilizando métodos fraccionados ablativos y ultrasonido de presión acústica (US) para entregar solución de triamcinolona en la piel. El tratamiento constó de tres pasos: RF fraccionada ablativa o láser de CO₂ seguido de aplicación tópica de triamcinolona e inserción de la misma mediante US de onda de presión acústica. El número de sesiones varió según la respuesta clínica (rango 1–6). El tratamiento resultó en la recuperación completa del área tratada en todos los pacientes; cuatro de ellos mantuvieron el resultado en el seguimiento de 12 meses. Dos de los pacientes fueron tratados con RF fraccionada ablativa + triamcinolona + US y tuvieron una respuesta completa después de tres y seis sesiones. Los otros dos, tratados con CO₂ fraccionado ablativo + triamcinolona + US, tuvieron una respuesta completa después de una sesión (Fig. 7). Los investigadores concluyeron que el rejuvenecimiento ablativo fraccionado asociado con US de onda de presión acústica es una nueva opción para el tratamiento de AA, con buenos resultados clínicos y una baja incidencia de efectos secundarios.

En un estudio reciente Waibel et al. (2015) evaluaron in vivo si hay mayor eficacia del láser ablativo fraccionado con ondas acústicas transdérmicas inmediatas (IMPACT) para mejorar la entrega de fármacos, mediante evaluación inmunofluorescente histológica. Se eligió ácido aminolevulínico (ALA) para evaluar si la combinación del láser ablativo fraccionado con ultrasonido transdérmico inmediato mejora la entrega de fármacos. Seis pacientes fueron tratados con cuatro sitios de tratamiento – un área tratada con ALA de aplicación tópica, un área con láser ablativo fraccionado (iPixel CO₂) y ALA aplicado tópicamente, un área con láser ablativo fraccionado y el sistema de entrega transdérmica, y un área final de ALA aplicado tópicamente con el sistema de entrega transdérmica. La comparación de la magnitud de la difusión, tanto la extensión lateral de ALA como la difusión en profundidad de ALA, se midió mediante microscopía de fluorescencia. Con láser + ALA + el dispositivo acústico, la fluorescencia lateral de protoporfirina IX fue de 0,024 mm en promedio frente a 0,0084 mm con láser fraccionado y ALA. La difusión con el dispositivo acústico de aire fue un orden de magnitud mayor. Los autores concluyeron que el enfoque combinado del láser de CO₂ fraccionado y el dispositivo IMPACT demostró los mejores resultados en el aumento de la profundidad de penetración del ALA (Fig. 3).

Suh et al. (2012) realizaron un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de la penetración mejorada de plasma rico en plaquetas (PRP) con ultrasonido después de radiofrecuencia fraccionada de plasma para el tratamiento de las estrías de distensión. Los participantes fueron tratados con el dispositivo de entrega de fármacos asistido por ultrasonido en combinación con tecnología de radiofrecuencia fraccionada (Pixel RF) durante tres sesiones a intervalos de 3 semanas; se aplicó ultrasonido para mejorar la penetración del plasma rico en plaquetas. Dos meses después del último tratamiento, el ancho promedio de las estrías más anchas había disminuido de 0,75 a 0,27 mm; de un total de 18 participantes, 13 fueron evaluados por dos revisores cegados como que mostraban una mejora general “excelente” o “muy buena”. En total, el 72,2% de los participantes informaron estar “muy satisfechos” o “extremadamente satisfechos” con la mejora general. El único efecto secundario reportado fue hiperpigmentación postinflamatoria (11,1%). Los investigadores concluyeron que la radiofrecuencia fraccionada y la entrega transepidérmica de PRP usando ultrasonido son eficaces y seguras en el tratamiento de las estrías de distensión.

En un estudio prospectivo controlado reciente, Trelles et al. (2015) utilizaron una técnica fluorescente (fluoresceína) para determinar cualitativa y cuantitativamente la penetración transepidérmica de un cosmecéutico después de permeabilizar la piel utilizando el dispositivo de entrega de fármacos asistido por ultrasonido y la tecnología de radiofrecuencia fraccionada ablativa (Pixel RF). Los tratamientos se realizaron en el área retroauricular en 16 pacientes, y se tomaron biopsias a los 10 min y a las 15 h después del procedimiento. La intensidad de fluorescencia dérmica en las muestras tratadas se comparó con la de los controles de autofluorescencia (AC) y controles técnicos (TC). Los resultados demostraron que las muestras tratadas con Pixel RF + US mostraron una mayor intensidad de fluorescencia que los AC y TC, tanto a los 10 min como a las 15 h después del tratamiento. Los aumentos en la fluorescencia se calificaron como moderados o intensos, pero en ningún caso como nulos o leves. Los resultados a los 10 min fueron Pixel RF + US (55,4 ± 10,1), AC (8,6 ± 2,8) y TC (8,2 ± 3,6). A las 15 h, los resultados fueron Pixel RF + US (54,2 ± 7,2), AC (8,9 ± 1,7) y TC (8,3 ± 2,4). Las diferencias entre las muestras y los controles fueron significativas, tanto a los 10 min como a las 15 h (p < 0,0008). Los autores concluyeron que el procedimiento de entrega transepidérmica realizado facilitó una penetración dérmica prolongada y eficaz de los productos de aplicación tópica.

Resumen

Este dispositivo de entrega de fármacos asistido por ultrasonido novedoso revisado crea presión de aire mecánica, que ayuda a avanzar los productos/sustancias cosméticos tópicos en las capas superiores de la piel y, lo que es más importante, crea ciclos de presión negativa/positiva (efecto de “empuje y tracción”) dentro de los microcanales perforados que pueden liberar la acumulación de líquido intracelular y ayudar al producto cosmético, mejorando así la entrada de la sustancia en la piel hasta la profundidad del tejido objetivo.

La idea del tratamiento de fraccionamiento ablativo antes de la aplicación de agentes tópicos en un intento por mejorar la entrega de fármacos es una que continúa ganando cada vez más atención e interés en dermatología procedimental (Brauer et al. 2014; Loesch et al. 2014).

Con el fin de mitigar los inconvenientes y limitaciones de los compuestos de aplicación tópica, este novedoso dispositivo de entrega de fármacos asistido por ultrasonido proporciona nuevas posibilidades para la entrega asistida de fármacos. El uso de este dispositivo de entrega de fármacos asistido por ultrasonido en combinación con tecnología de entrega de energía fraccionada ha sido probado y validado clínicamente en los últimos 5 años y es un método prometedor que puede allanar el camino para futuras oportunidades en la entrega transepidérmica en indicaciones cutáneas desafiantes, como terapia fotodinámica o cáncer de piel, o indicaciones estéticas como cicatrices, acné o alopecia, en dermatología procedimental.

Referencias