Administración transepidérmica de fármacos: descripción general, concepto y aplicaciones
Andrés Már Erlendsson, Emily Wenande y Merete Haedersdal Departamento de Dermatología, Hospital Bispebjerg, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca
Resumen
La administración de fármacos asistida por láser (LADD) se está introduciendo actualmente en la clínica dermatológica como un nuevo método para mejorar la captación cutánea de los terapéuticos tópicos. En comparación con el uso tópico convencional, la evidencia clínica muestra beneficios para lesiones neoplásicas, piel fotodañada, cicatrices, onicomicosis y procedimientos con anestésicos tópicos. Existe evidencia especialmente convincente para la terapia fotodinámica (PDT), donde se ha establecido una remisión mejorada y más duradera mediante el tratamiento asistido por láser con metilaminolevulinato (MAL) para la queratosis actínica, en comparación con la PDT convencional. Aún persisten preocupaciones de seguridad relacionadas con un mayor riesgo de efectos secundarios locales y sistémicos, especialmente al realizar LADD sobre grandes áreas cutáneas. Sin embargo, si se desarrolla de manera responsable, la LADD se perfila como una nueva modalidad de administración con potencial para mejorar el tratamiento de numerosas afecciones dermatológicas.
Palabras clave Láser fraccional ablativoLáser fraccional no ablativoCutáneoAdministración de fármacosLáserAdministración de fármacos asistida por láserAdministración tópicaTransepidérmicoAdministración transepidérmica de fármacos
Introducción
La barrera cutánea
La terapia farmacológica tópica es un principio básico en dermatología. La eficacia terapéutica de los fármacos tópicos guarda relación tanto con su potencia intrínseca como con su capacidad para penetrar las distintas capas de la piel. La principal etapa limitante de la velocidad de permeación de los fármacos es el paso a través del estrato córneo (SC). Compuesta por corneocitos densamente empaquetados incrustados en una matriz lipídica extracelular hidrófoba y no polar organizada según una arquitectura de «ladrillo y cemento», esta capa epidérmica más externa es una barrera eficaz para la administración cutánea de fármacos (Elias y Menon 1991). El transporte a través del SC se produce principalmente por difusión pasiva de acuerdo con la ley de Fick. Así, los fármacos aplicados por vía tópica pasan a favor de gradientes de concentración y penetran en la piel a través de vías de difusión intercelular y folicular antes de alcanzar las células diana en compartimentos cutáneos específicos. En general, los terapéuticos tópicos muestran una absorción total y una biodisponibilidad cutánea bajas, y solo el 1–5% se absorbe en la piel (Surber y Davis 2002).
Superación de la barrera cutánea
El SC intacto es permeable a moléculas pequeñas, lipofílicas y sin carga de hasta aproximadamente 500 daltons (Da). Por el contrario, los compuestos hidrofílicos, cargados y lipofílicos con pesos moleculares superiores a 500 Da no penetran fácilmente la barrera cutánea (Morrow et al. 2007; Govil 1988). En consecuencia, muchos fármacos tópicos tienen una capacidad limitada para alcanzar las células diana en capas cutáneas más profundas. Por ello, ha habido un interés considerable en desarrollar nuevos métodos de administración de fármacos.
Las estrategias de administración actualmente disponibles incluyen la biomodulación química, así como técnicas físicas basadas en energía para alterar la barrera cutánea (Benson 2005). La biomodulación química de los medicamentos tópicos aumenta la permeabilidad cutánea y la difusión del fármaco debido a una composición optimizada fármaco-vehículo, lograda mediante potenciadores de la penetración, sistemas sobresaturados, profármacos, liposomas, nanopartículas y otros sistemas portadores (Benson 2005; Pathan y Setty 2009; Brown et al. 2006). Sin embargo, persisten limitaciones en la administración global de fármacos, ya que la barrera cutánea no se modifica de forma fundamental. Por ello, la biomodulación química se ha utilizado tradicionalmente para administrar compuestos pequeños y, en comparación con las técnicas físicas de mejora, solo muestra un éxito limitado en el aumento de la penetración cutánea de macromoléculas (Paudel et al. 2010).
Técnicas físicas de mejora
Las técnicas físicas de mejora implican el uso de energía externa para alterar la barrera cutánea, ayudando a la captación de los fármacos aplicados por vía tópica. Se han desarrollado varios conceptos que incluyen el uso de electroporación, iontoforesis, láseres, microdermoabrasión, microagujas, presión, radiofrecuencia y sonoforesis (Tabla 1). Este arsenal de técnicas ha demostrado una mejor administración cutánea y transcutánea de diversos terapéuticos, desde pequeños fármacos tópicos y sistémicos [por ejemplo, ácido aminolevulínico (ALA) (Fang et al. 2004; Mikolajewska et al. 2010; Krishnan et al. 2013) y metotrexato (MTX) (Lee et al. 2008; Alvarez-Figueroa y Blanco-Méndez 2001)] hasta macromoléculas de más de 20 000 Da [por ejemplo, hormona de crecimiento humana (Fukushima et al. 2011; Ameri et al. 2014) y eritropoyetina (Mitragotri et al. 1995)]. No obstante, la literatura se basa en gran medida en experimentos in vitro, y la mayoría de las técnicas aún no han logrado un impacto clínico sustancial debido a diversos impedimentos prácticos. Aun así, muchas estrategias, como el microagujamiento, la radiofrecuencia y los láseres fraccionales, son prometedoras y ganan cada vez más precedencia en la clínica dermatológica. En el capítulo siguiente, nos centramos en la administración de fármacos asistida por láser fraccional.
| Tipo | Técnica | Fuerza impulsora externa | MoA propuesto | Ejemplos de compuestos administrados |
|---|---|---|---|---|
| Electroporación | Pulsos eléctricos de alto voltaje (≥100 V) | — | Formación de poros transmembrana transitorios y alteración de las membranas celulares | ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); metotrexato (455 Da) (Lee et al. 2008); bleomicina (1500 Da) (Gothelf et al. 2003); vacunas (Sardesai y Weiner 2011) |
| Iontoforesis | Corriente eléctrica de baja intensidad (máx. 0.5 mA cm−2) | — | Flujo iónico activo impulsado por un campo eléctrico aplicado | ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); lidocaína (234 Da) (Marro et al. 2001); metotrexato (455 Da) (Alvarez-Figueroa y Blanco-Méndez 2001); toxina botulínica (150 kDa) (Pacini et al. 2007) |
| Técnicas con láser | (1) Ablación tisular; (2) ondas fotomecánicas; (3) ablación tisular fraccional | — | (1) Eliminación térmica del estrato córneo y el cutis; (2) energía lumínica convertida en energía mecánica; (3) rejuvenecimiento fraccional ablativo y no ablativo | 5-fluorouracilo (130 Da) (Lee et al. 2002; Wenande et al. 2016); ALA/MAL (177–182 Da) (Fang et al. 2004; Doukas y Kollias 2004); lidocaína (234 Da) (Baron et al. 2014); metotrexato (455 Da) (Lee et al. 2008) |
| Microdermoabrasión | Abrasión mecánica | Cristales exfoliantes o lija, que eliminan mecánicamente el estrato córneo | — | 5-fluorouracilo (130 Da) (Lee et al. 2006); ácido ascórbico (176 Da) (Lee et al. 2003); ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); insulina (5.8 kDa) (Andrews et al. 2011) |
| Microagujas | Introducción mecánica de una matriz de agujas | — | Alteración física de la barrera cutánea con microcanales verticales a través de la piel | Ácido ascórbico (176 Da) (You et al. 2010); ALA/MAL (177–182 Da) (Mikolajewska et al. 2010); tretinoína (300 Da) (Kim et al. 2013); hGH (22.1 kDa) (Fukushima et al. 2011) |
| Presión | Fuerza de presión mecánica | Presión externa | — | Cafeína (194 Da) (Treffel et al. 1993); polietilenglicol (400 Da) |
| Radiofrecuencia | Corriente alterna de alta frecuencia (~100 kHz) | — | Vibraciones iónicas dentro de las células, que provocan calentamiento y ablación localizados | ALA (177 Da) (Park et al. 2016b); hGH (22.1 kDa) (Levin et al. 2005) |
| Sonoforesis | Ultrasonidos. Generalmente se utilizan ondas de baja frecuencia en el rango 20–100 kHz. También puede emplearse sonoforesis de alta frecuencia (>3 MHz) | — | Se considera que el mecanismo principal es la cavitación transitoria en los lípidos intercelulares. También efectos térmicos, inducción de transporte convectivo y efectos mecánicos debidos a variaciones de presión | ALA (177 Da) (Krishnan et al. 2013); diclofenaco (296 Da) (Rosim et al. 2005); hidrocortisona (363 Da) (Griffin et al. 1967); EPO (48.0 kDa) (Mitragotri et al. 1995) |
ALA ácido aminolevulínico, EPO eritropoyetina, hGH hormona de crecimiento humana, MAL metilaminolevulinato.
Administración de fármacos asistida por láser fraccional
Historia
La administración de fármacos asistida por láser (LADD) se describió por primera vez en 1988, practicándose inicialmente con láseres totalmente ablativos que eliminaban el estrato córneo en su totalidad (Jacques et al. 1987). El concepto de fototermólisis fraccional se desarrolló en 2004, utilizando haces láser enfocados para crear matrices de lesiones microscópicas en la piel mientras se dejaba intacta la piel intermedia (Manstein et al. 2004). Los primeros dispositivos funcionaban a longitudes de onda no ablativas, generando coagulación tisular localizada mientras conservaban la capa del SC (Laubach et al. 2006). En 2007, se introdujeron los láseres fraccionales ablativos (AFXL). Al generar pequeños canales de ablación en la piel, los AFXL proporcionaron un medio aparentemente directo y útil de administración de fármacos hacia la piel y a través de ella (Hantash et al. 2007a; Haedersdal et al. 2010).
Sistemas de láser fraccional
Los sistemas de láser fraccional comprenden dispositivos tanto no ablativos (NAFL) como ablativos. Los sistemas de uso más extendido incluyen los láseres de granate de itrio y aluminio dopado con erbio (Er:YAG: AFXL; λ = 2940 nm), dióxido de carbono (CO2; AFXL; λ = 10,600 nm) y vidrio dopado con erbio (NAFL; λ = 1530–1560 nm), todos ellos operando en los espectros de absorción del agua (>1000 nm). Las variaciones dependientes de la longitud de onda en la absorción de agua dan lugar a respuestas tisulares muy diferentes entre dispositivos. Al operar en el espectro del infrarrojo cercano, donde la absorción de agua es moderada, los NAFL producen desnaturalización tisular localizada con depósito de calor. Por el contrario, al emitir en el espectro del infrarrojo medio, donde la absorción de agua es mayor, los AFXL generan mayores depósitos de energía y evaporación tisular localizada. La respuesta histológica a los tratamientos con NAFL y AFXL se muestra en la Fig. 1.
AFXL
El AFXL es una técnica de administración de fármacos ventajosa, ya que proporciona respuestas tisulares predecibles y controladas y permite el tratamiento rápido, estéril y simultáneo de grandes áreas cutáneas (Hantash et al. 2007b; Taudorf et al. 2014). En la administración asistida por AFXL, hay dos parámetros principales que pueden ajustarse en un láser determinado: la densidad y la profundidad de los canales láser. La densidad representa el área de superficie cutánea eliminada por ablación, la cual se regula por el tamaño del punto y el número de canales aplicados por unidad de área cutánea. La profundidad del canal indica hasta qué punto los canales láser se extienden dentro de la piel y se controla principalmente mediante la energía del pulso. Al calibrar la densidad y la profundidad del láser, es posible (1) aumentar la cantidad acumulada de fármaco en la piel para mejorar la eficacia clínica y (2) ajustar la velocidad de administración, lo que puede utilizarse para reducir el tiempo de incubación. Dependiendo de la energía del pulso y la longitud de onda aplicadas, el daño térmico residual puede variar; los láseres de CO2 inducen mayores zonas de coagulación que los láseres Er:YAG, debido a una menor absorbancia del agua a 10,600 nm (800 cm−1) (Marini y Krunic 2015) en comparación con 2940 nm (12,800 cm−1) (Walsh & Deutsch 1989). Aunque la importancia del daño térmico residual se desconoce actualmente, el sangrado es menos frecuente después del tratamiento con láseres de CO2, un factor que puede resultar ventajoso para la administración asistida por AFXL.
AFXL: conceptos teóricos
El concepto básico de administración cutánea de fármacos asistida por AFXL puede ilustrarse mediante la ley de difusión de Fick, que describe la difusión pasiva a través de un medio (flujo) como
La forma más sencilla de describir cómo afecta el AFXL a la administración de fármacos es asumir condiciones de estado estacionario con una concentración constante de fármaco en el vehículo y una concentración de fármaco insignificante en la parte inferior de la capa dérmica. El flujo es entonces constante y puede describirse como
Bajo estos supuestos, la administración de un fármaco concreto depende de cuatro condiciones: (1) gradiente de concentración (ΔC), (2) coeficiente de partición entre el vehículo y la piel (K), (3) difusividad en la piel (D) y (4) distancia de difusión (L) (Franz 1983). Al eliminar fracciones del SC, la difusión del fármaco se ve facilitada al crear acceso directo a la epidermis celular y la dermis. Sobre los canales láser, la partición (K) se produce, por tanto, entre el vehículo y la piel viable acuosa, permitiendo una mejor administración de compuestos hidrofílicos. Al salir del vehículo, el fármaco entra directamente en la piel celular, donde la difusividad (D) es mayor que en el SC, lo que da lugar a una distribución amplia y rápida de moléculas pequeñas y grandes alrededor del canal. Para dianas terapéuticas ubicadas en la dermis profunda, puede aumentarse la profundidad de los canales láser para minimizar la distancia de difusión (L), lo que en teoría ayuda a la administración a capas cutáneas más profundas.
AFXL: administración de fármacos
El AFXL ha mejorado con éxito la administración de la gran mayoría de los fármacos investigados hasta la fecha, incluidas moléculas lipofílicas e hidrofílicas con pesos moleculares que van de 177 a 13,300 Da. En ensayos preclínicos, los compuestos examinados incluyen ALA, MAL (Haedersdal et al. 2010, 2011, 2014; Haak et al. 2012a, 2016; Forster et al. 2010; Huth et al. 2016), imiquimod (Lee et al. 2011a), ingenol mebutato (Erlendsson et al. 2015), diclofenaco (Bachhav et al. 2011), metotrexato (Taudorf et al. 2015, 2016), 5-fluorouracilo (Wenande et al. 2016), prednisolona (Yu et al. 2010), ácido tranexámico (Hsiao et al. 2015), tretinoína (Chen et al. 2013), tetraciclina (Chen et al. 2013), ácido ascórbico (Hsiao et al. 2012), lidocaína (Bachhav et al. 2010a; Oni y Brown 2012), minoxidilo (Lee et al. 2014a), difenciprona (Lee et al. 2014a), ARN de interferencia pequeño (siRNA) (Lee et al. 2014b) y micropartículas poliméricas que contienen acetónido de triamcinolona (Singhal et al. 2016).
La administración de fármacos puede ajustarse con la densidad del láser, y la acumulación cutánea de fármaco aumenta con la densidad hasta un punto de saturación, después del cual cesa la mejora. La relación específica entre la densidad del láser y el depósito cutáneo está mejor establecida para el MAL, donde densidades de hasta el 5% de cobertura dan lugar a un aumento de la captación, mientras que no se obtiene ninguna mejora adicional con el uso de densidades más altas (Haak et al. 2016).
El MAL se distribuye horizontalmente hasta 1.5 mm de distancia desde los orificios individuales del láser, proporcionando el fundamento de por qué densidades bajas pueden ser suficientes (Haedersdal et al. 2010). Se han confirmado resultados análogos para otros fármacos de tamaño pequeño, como el ingenol mebutato (431 Da) (Erlendsson et al. 2015), el diclofenaco (296 Da) (Bachhav et al. 2011) y la tretinoína (300 Da) (Chen et al. 2012). En la actualidad, densidades superiores al 5% parecen innecesarias para su uso en la administración asistida por AFXL, aunque se necesita más información sobre el efecto del parámetro en el patrón de difusión cutánea y la biodistribución (Haak et al. 2012b; Bachhav et al. 2010b).
La profundidad del canal láser podría, en teoría, regularse para dirigir la administración a una capa cutánea específica predeterminada. Sin embargo, los estudios no han logrado ponerse de acuerdo sobre la relación entre la profundidad del canal y el depósito de fármaco. Mientras que se ha descrito una captación dependiente de la profundidad para compuestos hidrofílicos, por ejemplo metotrexato (logP −1.85), y compuestos ligeramente lipofílicos, por ejemplo prednisona (logP 1.46) y diclofenaco (logP 1.90), fármacos más hidrófobos, como lidocaína (logP 2.44), ingenol mebutato (logP 2.51) e imiquimod (logP 2.7), no muestran dicha relación. Se ha informado de que el líquido intersticial y los tapones de fibrina ocupan los canales poco después del tratamiento láser, posiblemente impidiendo que los fármacos y vehículos llenen las porciones más profundas del canal. Por tanto, aprovechar la profundidad del canal puede depender de la capacidad de cada fármaco para particionar y difundir en el medio que llena los canales, y actualmente se están investigando diversos métodos para llenar activamente los canales (Erlendsson et al. 2016; Waibel et al. 2016; Alexiades 2015). No obstante, la relación específica entre la profundidad del canal láser y la acumulación de fármaco aún debe aclararse para fármacos individuales.
Aplicaciones clínicas de la administración de fármacos con AFXL
Se ha demostrado que la administración asistida por AFXL mejora la eficacia del tratamiento tópico para distintas afecciones dermatológicas, como queratosis actínicas (AK), cáncer de piel no melanoma (NMSC), queilitis actínica, tratamiento con anestésicos tópicos, arrugas, cicatrices, cicatrización de heridas, hemangiomas, vitíligo e infecciones cutáneas como onicomicosis, verrugas y leishmaniasis (Vachiramon et al. 2016; Haedersdal et al. 2016; Park et al. 2016a; Gupta y Studholme 2016; Basnett et al. 2015; Ma et al. s.f.; Waibel et al. 2015). A continuación se resumen los principales hallazgos para las indicaciones más frecuentes.
Lesiones neoplásicas
La mayor parte de la evidencia sobre lesiones displásicas se centra en la PDT con metilaminolevulinato (MAL) para las AK, demostrando una eficacia superior con AFXL en comparación con la PDT sola. Así, los ensayos clínicos controlados aleatorizados informan tasas de aclaramiento de las AK del 87–92% para la PDT asistida por AFXL frente al 61–67% de la PDT sola 3 meses después del tratamiento (Choi et al. 2015a; Ko et al. 2014a; Togsverd-Bo et al. 2012).
El beneficio a largo plazo de la PDT asistida por AFXL frente a la PDT convencional está igualmente respaldado para la queilitis actínica (85% frente a 29%) (Choi et al. 2015b) y la enfermedad de Bowen (79% frente a 45%) (Ko et al. 2014b). También se ha descrito una remisión prolongada después de la PDT asistida por AFXL, con tasas de recurrencia del 8–10% en el seguimiento a los 12 meses, en comparación con el 22–27% con la PDT convencional (Haedersdal et al. 2016). Además de la mejora de la eficacia, el AFXL puede reducir el tiempo de incubación de la PDT, y las tasas de aclaramiento de las AK después de la PDT asistida por AFXL con 2 h (77%) (Choi et al. 2015a) y 1.5 h (71.4%) (Song et al. 2015) de incubación son similares a la PDT convencional de 3 h (64.7–66%). Aunque los efectos secundarios ocurren con mayor frecuencia después de la PDT asistida por AFXL que con la PDT sola, los tratamientos parecen seguros y los efectos secundarios tolerables (Choi et al. 2015a, b; Ko et al. 2014a, b; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015; Haak et al. 2015). Para las personas que toman inmunosupresores o presentan campos de daño actínico grave, la PDT asistida por AFXL puede proporcionar además una terapia más potente que requiere menos ciclos de tratamiento que la PDT convencional (Togsverd-Bo et al. 2015; Helsing et al. 2013).
A diferencia del tratamiento de las AK, no existe evidencia suficiente que respalde un efecto beneficioso de la PDT asistida por AFXL para el carcinoma basocelular (BCC) nodular, aunque el 5-fluorouracilo tópico al 5% asistido por AFXL para la enfermedad de Bowen y el BCC superficial ha mostrado resultados iniciales prometedores (Hsu et al. 2016). Aun así, tanto el 5-FU como la PDT asistidos por AFXL requieren mejoras adicionales para justificar su recomendación en el NMSC (Haak et al. 2015; Lippert et al. 2013). Las Figuras 2 y 3 ofrecen una ilustración práctica y paso a paso de la PDT asistida por AFXL utilizando MAL (Fig. 2) y 5-FU (Fig. 3) para el tratamiento de múltiples AK.
Anestésicos
Se ha demostrado que el AFXL antes de la aplicación de anestésicos tópicos ofrece una reducción significativa del dolor, comunicada por los sujetos, en comparación con el pretratamiento con láser simulado en unos pocos ensayos clínicos (Meesters et al. 2016; Tian et al. 2016). Como indicación de la importancia de la formulación del vehículo, también se ha observado un mayor beneficio del AFXL utilizando una solución líquida de hidrocloruro de articaína + epinefrina (AHES) en comparación con lidocaína + prilocaína tópicas en crema (Meesters et al. 2016).
Estética
Además de proporcionar una nueva estrategia de administración, la administración asistida por láser fraccional ofrece el potencial de mejorar los resultados del tratamiento con agentes estéticos y antienvejecimiento (Alexiades 2015; Mahmoud et al. 2015; Shin et al. 2012a). En particular, la administración tópica de toxina botulínica A asistida por AFXL ha ofrecido una eficacia clínica superior para las arrugas en comparación con la administración asistida por AFXL de solución salina normal (Mahmoud et al. 2015). Se informan asimismo resultados superiores después de la administración de cosmecéuticos asistida por AFXL para el tratamiento del fotoenvejecimiento, la discromía y las cicatrices de acné (Alexiades 2015). Sin embargo, la administración de agentes estéticos con AFXL sigue siendo nueva y se necesitan estudios futuros para revelar tanto todo su potencial como su seguridad para esta indicación.
Cicatrices
La evidencia inicial sobre la administración tópica asistida por AFXL en el tratamiento de las cicatrices parece prometedora (Ali y Al-Niaimi 2016). Se informa que la betametasona asistida por AFXL ofrece una mejora clínica media del 50% para los queloides resistentes al tratamiento (Cavalié et al. 2015), y se observa una mejora del aspecto, consistente en una textura de la cicatriz mejorada, una hipertrofia reducida y menos discromía, en las cicatrices hipertróficas después de la administración de acetónido de triamcinolona asistida por AFXL (mejora media de 2.73 en una escala de 0–3) (Waibel et al. 2013). Para las cicatrices atróficas, el tratamiento combinado de AFXL + ácido poli-L-láctico (PLLA) ha ofrecido una mejora clínica media notificada de 2.18 (escala 0–3) (Rkein et al. 2014), y la mejora después de AFXL + plasma rico en plaquetas autólogo es comparable a la inyección intradérmica (Gawdat et al. 2014). Aunque múltiples tipos de cicatrices pueden beneficiarse de los tratamientos asistidos por AFXL, se necesitan, no obstante, ensayos clínicos controlados aleatorizados en el futuro antes de poder hacer recomendaciones.
Onicomicosis
Indicando una mayor eficacia con LADD, el tratamiento tópico con amorolfina asistido por AFXL para láminas ungueales infectadas por Trichophyton (T) rubrum, T. mentagrophytes y Epidermophyton floccosum ha demostrado una tasa de curación clínica y micológica del 50% 12 semanas después de tres sesiones de tratamiento (Lim et al. 2014a). Más recientemente, la administración de terbinafina asistida por láser de CO2 fraccional dio lugar a una tasa de cultivos negativos del 92% a los 3 meses y del 80% a los 6 meses después de tres sesiones de tratamiento (Bhatta et al. 2016). Al igual que en el tratamiento de las cicatrices, se necesitan futuros ensayos controlados aleatorizados para corroborar los beneficios de la administración de fármacos antimicóticos asistida por AFXL.
NAFL
Debido a la absorción más débil por el agua, los NAFL no establecen acceso directo por microporación, sino que inducen zonas cilíndricas de daño térmico, también conocidas como zonas microtérmicas (MTZ; Fig. 1). Las MTZ se extienden hacia la epidermis y la dermis subyacentes, dejando el SC, con su bajo contenido de agua, relativamente intacto (Laubach et al. 2006; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Ganti y Banga 2016). Al igual que con el AFXL, la profundidad y la densidad de las MTZ representan parámetros ajustables durante el tratamiento con NAFL (Kim et al. 2016) y pueden resultar valiosos para regular la LADD. Sin embargo, la investigación de la relación entre los ajustes del láser y la captación de fármaco sigue estando en su fase inicial para el NAFL.
El aumento de los valores de TEWL después del NAFL indica una alteración temporal de la función de barrera de la piel (Ganti y Banga 2016; Lim et al. 2014b; Kim et al. 2016). Sin embargo, los mecanismos por los que los NAFL aumentan la administración tópica de fármacos siguen sin estar claros. Además de la generación de MTZ a través del efecto fototérmico directo del NAFL, las posibles teorías incluyen la expansión temporal de los espacios intercelulares cutáneos mediante una onda fotomecánica (PW) con formación de vacuolas epidérmicas y alteración de la unión dermoepidérmica (Laubach et al. 2006; Ganti y Banga 2016; Lim et al. 2014b; Lee et al. 2002; Ruiz-Rodriguez et al. 2007). En este momento, sin embargo, se necesitan estudios adicionales antes de poder establecer definitivamente un mecanismo de acción para la administración de fármacos asistida por NAFL.
Administración de fármacos con NAFL
En comparación con el AFXL, hasta la fecha hay menos estudios que examinen la aplicabilidad del NAFL como estrategia de administración de fármacos. En entornos preclínicos, se ha demostrado que los NAFL mejoran la captación tópica de diclofenaco, succinato de sumatriptán, ALA, imiquimod, tretinoína y péptidos (Ganti y Banga 2016; Lee et al. 2016). Además, ensayos clínicos han indicado beneficios del NAFL en combinación con los siguientes fármacos: tretinoína tópica (Prens et al. 2013), bimatoprost (Massaki et al. 2012), MAL (Ruiz-Rodriguez et al. 2007), ALA (Lim et al. 2014b), plasma rico en plaquetas (Shin et al. 2012b), tacrolimus (Chitvanich et al. 2016; Wolfshohl et al. 2016) y toxina botulínica A (Fan et al. 2016). En el futuro, es concebible que las capacidades combinadas de administración de fármacos del NAFL y su perfil de seguridad favorable proporcionen nuevas vías para la LADD fraccional. Sin embargo, aún está por verse si el NAFL es tan eficaz como el AFXL para mejorar la penetración cutánea de fármacos tópicos.
Aspectos de seguridad
La administración asistida por AFXL rompe la barrera cutánea natural y proporciona acceso a la piel viable y al plexo papilar (Oni y Brown 2012). Las respuestas cutáneas locales a menudo se agravan por los efectos combinados del láser y los fármacos tópicos, y el acceso próximo al sistema vascular puede dar lugar a toxicidad sistémica y a la introducción de patógenos virulentos procedentes de la flora cutánea o de formulaciones no estériles (Oni y Brown 2012; Togsverd-Bo et al. 2012). Las preparaciones tópicas diseñadas para piel intacta suelen incluir ingredientes no destinados a la entrada intradérmica o sistémica. Aunque se informa de que estos riesgos son significativamente menores en comparación con los procedimientos totalmente ablativos (Oni et al. 2013a; Zaleski-Larsen y Fabi 2016), la introducción de tales agentes puede causar toxicidad no deseada y posible sensibilización inmunológica, dando lugar a hipersensibilidad o anafilaxia.
El menor impacto sobre el SC por parte del NAFL reduce significativamente la gravedad y la duración de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento (Hantash y Mahmood 2007). Aunque los perfiles de seguridad de la administración de fármacos asistida por NAFL y AFXL aún no se han examinado adecuadamente en una comparación directa, las posibles ventajas del NAFL incluyen menor tiempo de recuperación y menor hiperpigmentación posinflamatoria, eritema, formación de costras y dolor (Fan et al. 2016; Yang y Lee 2011). El NAFL conlleva además un menor riesgo de infección y, a diferencia del AFXL, se informa que la permeación cutánea de bacterias después del NAFL es comparable a la de la piel intacta (Lim et al. 2014b). Al determinar qué técnica láser aplicar durante la LADD, el mejor perfil de seguridad del NAFL debe, sin embargo, sopesarse frente a la perspectiva de una eficacia reducida en comparación con el AFXL (Laubach et al. 2006; Prens et al. 2013).
En resumen, la LADD debe ejercerse con precaución, y parece apropiado considerar la técnica solo en entornos bien controlados, utilizando formulaciones y dosis adecuadas para inyección local. Al realizar la LADD fraccional, los profesionales deben estar atentos a los efectos secundarios conocidos relacionados con el láser, signos de infección, reacciones de hipersensibilidad, al riesgo de captación sistémica y al potencial de eventos adversos no descritos previamente. Los factores de crecimiento y el plasma rico en plaquetas se aplican cada vez más para reducir el tiempo de recuperación después de los tratamientos con AFXL, y aún debe investigarse si promueven la proliferación de células aberrantes; por tanto, las consecuencias a largo plazo de la administración asistida por AFXL se desconocen actualmente, y se necesitan estudios clínicos para evaluar plenamente el perfil de seguridad de la combinación con fármacos tópicos individuales (Lee et al. 2011b; Ai et al. 2013).
Perspectivas
Aún no se ha alcanzado todo el potencial de la LADD fraccional. Hasta la fecha, varios estudios emergentes demuestran que el AFXL no solo mejora la administración cutánea y transdérmica de fármacos tópicos, sino también de anticuerpos terapéuticos, macromoléculas, ácidos nucleicos, alérgenos, materiales de andamiaje y células, además de ayudar en la administración de luz (Lee et al. 2013, 2014b; Yu et al. 2011; Oni et al. 2013b; Bachhav et al. 2013; Bach et al. 2012). Se ha realizado con éxito la inmunización con administración de vacunas de ovoalbúmina asistida por AFXL, y la combinación del AFXL con otras técnicas de administración de fármacos, como iontoforesis, electroporación y ondas de presión acústica, está por llegar. La aplicación tópica de fármacos sistémicos que antes no se administraban a través de la piel también es posible gracias al AFXL y al NAFL, proporcionando nuevas opciones de tratamiento farmacéutico y vías de administración en el manejo de multitud de enfermedades. Aunque todavía se encuentra en una fase inicial, la LADD fraccional se perfila como un sistema de administración útil y mínimamente invasivo, tanto en dermatología como en otras especialidades.
Mensajes clave
- La administración de fármacos asistida por láser fraccional ablativo y no ablativo (LADD) se utiliza cada vez más para mejorar la captación cutánea e intensificar la eficacia clínica de los fármacos tópicos.
- En particular, la evidencia preclínica y clínica actual respalda el uso del láser fraccional ablativo (AFXL) en la terapia fotodinámica para la queratosis actínica.
- La LADD fraccional ofrece potencialmente una mayor potencia de los regímenes de tratamiento tópico actualmente aprobados.
- Al realizar la LADD fraccional, los profesionales deben estar atentos al aumento de las reacciones cutáneas locales, al potencial de captación sistémica, a los signos de infección, a la hipersensibilidad a los ingredientes de la formulación, así como a nuevos eventos adversos no descritos previamente.
Referencias cruzadas
- Biofotónica
- Seguridad del láser
- Administración transepidérmica de fármacos con métodos ablativos (láseres y radiofrecuencia)
- Administración transepidérmica de fármacos y terapia fotodinámica
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