Administración transepidérmica de fármacos y terapia fotodinámica
Marianna Tavares Fernandes Pires, Livia Roale Nogueira y Maria Claudia Almeida Issa Universidad Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil Departamento de Medicina Clínica – Dermatología, Universidad Federal Fluminense, Praia de Icarai 139, Niterói, RJ, 702, Brasil
Resumen
La administración transepidérmica de fármacos (ATF) se ha utilizado con el objetivo de aumentar la penetración de los fármacos en la piel, y su asociación con la terapia fotodinámica (TFD) se describe para el cáncer de piel no melanoma, la poroqueratosis y el tratamiento de fotorrejuvenecimiento. Se ha informado sobre la ATF con TFD mediante métodos ablativos fraccionados (láser ablativo y radiofrecuencia ablativa), así como con láseres no ablativos y con microagujas. La ATF con TFD se considera un método eficaz para la queratosis actínica (campo de cancerización) y para el fotorrejuvenecimiento.
Palabras clave Terapia fotodinámicaFotoenvejecimientoRejuvenecimientoAdministración cutánea de fármacosAdministración de fármacosAdministración transepidérmica de fármacosQueratosis actínicaCampo de cancerización
Introducción
La terapia fotodinámica tópica (TFD) está aprobada para el cáncer de piel no melanoma, la queratosis actínica (QA), el carcinoma basocelular (CBC) y la enfermedad de Bowen (EB). Sin embargo, la TFD convencional puede fallar en el tratamiento de lesiones gruesas de CPNM, debido a la penetración limitada del fotosensibilizante, lo que provoca una biodisponibilidad local limitada.
El estrato córneo es una barrera importante para la absorción percutánea de fármacos y partículas. La asociación de diversas modalidades, como los métodos ablativos (láseres ablativos fraccionados y radiofrecuencia ablativa fraccionada), los láseres no ablativos y el microagujamiento con la TFD, se ha estudiado en los últimos años con el objetivo de mejorar la penetración del fotosensibilizante en la piel. Este nuevo concepto de tratamiento se denomina administración transepidérmica de fármacos (ATF). La ATF y la TFD con metil aminolevulinato (MAL) se han estudiado, demostrando eficacia en el tratamiento de la QA y el campo de cancerización en pacientes inmunocompetentes e inmunodeprimidos.
También se informa que existen beneficios de rejuvenecimiento cutáneo durante el tratamiento del campo de cancerización, como la mejora de la textura de la piel, la pigmentación, las arrugas y la flacidez, después de la ATF y la TFD convencional, incluso cuando se reduce el tiempo de incubación del fotosensibilizante. Se han evaluado algunos protocolos nuevos que utilizan ATF y TFD con luz diurna con buenos resultados.
Terapia fotodinámica
Historia
Oscar Raab, un estudiante de medicina alemán, describió la primera reacción fotodinámica en 1900. Informó que ni el naranja de acridina, un colorante, ni la luz por sí solos eran tóxicos para los paramecios; sin embargo, cuando ambos se combinaban, podían inducir la muerte celular en menos de 2 h. Se dio cuenta de esto mientras usaba naranja de acridina en paramecios durante una tormenta eléctrica coincidente (Raab 1900). Más tarde, von Tappeiner y Jesionek utilizaron eosina y luz juntas para tratar el cáncer de piel, el lupus vulgaris y el condiloma plano. En ese momento, especularon que la eosina, al igual que la acridina, después de ser incorporada a la célula, produciría una reacción citotóxica al exponerse a una fuente de luz adecuada en presencia de oxígeno (von Tappeiner y Jesionek 1903). En la década de 1990, Kennedy et al. describieron el uso del ácido aminolevulínico (ALA), un precursor de la protoporfirina IX (PpIX), para aplicación tópica evitando la fotosensibilidad sistémica (Kennedy et al. 1990).
Desde 1999, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado la terapia fotodinámica (TFD) con ALA tópico en dermatología para el tratamiento de la queratosis actínica (QA). En Europa, el metil aminolevulinato (MAL), una forma esterificada de ALA con propiedades lipofílicas, ha sido aprobado para el tratamiento de la QA y el carcinoma basocelular (CBC) desde 2001 (Sandberg et al. 2008a). En 2004, el MAL fue aprobado para el tratamiento de la QA en los Estados Unidos. En 2006, el MAL fue aprobado en Brasil para la QA y para el CBC superficial y nodular. Actualmente, el MAL está aprobado en muchos países de Europa, Asia y América para el tratamiento de la QA, el CBC y la enfermedad de Bowen. En 2009, el MAL también fue aprobado en Brasil para la enfermedad de Bowen.
Concepto
La TFD se define como una reacción fotoquímica utilizada para destruir selectivamente el tejido diana. La acción fotodinámica requiere tres componentes: luz, oxígeno y un agente fotosensibilizante. Cuando estos componentes se combinan, resultan tóxicos para la célula diana. Es una técnica terapéutica de dos etapas que emplea la activación por luz del tejido fotosensibilizado localizado en un proceso dependiente del oxígeno, que inicia el estrés oxidativo, la inflamación y la muerte celular.
Fotosensibilizantes
Hay dos profármacos principales utilizados para la TFD tópica: ALA y MAL. Ambos son precursores de un fotosensibilizante endógeno, la PpIX (Kalka et al. 2000). Después de la aplicación tópica, los fotosensibilizantes se absorben principalmente en las células anormales y se convierten, a través del ciclo del hemo, en PpIX. Las células tumorales anormales tienen baja actividad ferroquelatasa y menores concentraciones de iones férricos, lo que limita el último paso del ciclo del hemo y promueve la acumulación de PpIX (Ericson et al. 2008).
Los agentes fotosensibilizantes basados en porfirinas se concentran selectivamente en el tejido canceroso humano y son activados por la luz en presencia de oxígeno para iniciar reacciones químicas citotóxicas. Basándose en la comparación de las intensidades de fluorescencia en un mismo individuo de tejidos normales y tumorales de la misma pigmentación, se han informado proporciones de hasta 15:1 para la fluorescencia de la PpIX entre el cáncer de piel no melanoma y la piel normal con el sensibilizante ALA (Svanberg et al. 1994).
Fuente de luz
La luz debe ser absorbida por la PpIX, que tiene un pico de excitación en la parte azul-violeta del espectro (banda de Soret) con un máximo a 410 nm. Esta parte del espectro tiene una penetración tisular muy deficiente (1 mm). Por esta razón, se utiliza habitualmente la luz roja (630–635 nm), que también es absorbida por la PpIX y tiene una penetración más profunda (hasta 6 mm).
La TFD se basa en la reacción química en la que la PpIX es fotoactivada por diferentes fuentes de luz, incluidas la luz roja o azul incoherente de onda continua, la luz pulsada intensa (LPI), así como el láser de colorante pulsado (LCP) (Friedmann et al. 2014). El diodo emisor de luz (LED) es la principal fuente de luz para el tratamiento de TFD tópica (Moseley et al. 2006) con un mantenimiento más sencillo y menores costos en comparación con los láseres (Brancaleon y Moseley 2012).
Estudios recientes han demostrado que la luz natural diurna puede utilizarse con éxito para la TFD tópica. La TFD con luz diurna (TFDLD) es una nueva modalidad para las queratosis actínicas (QA) y el tratamiento del campo de cancerización. La TFDLD se considera tan eficaz como la TFD convencional con la ventaja de ser casi indolora (Rubel et al. 2014) (véase el capítulo “Terapia fotodinámica con luz diurna y su relación con la piel fotodañada” – autora Beni Grinblat).
Indicaciones
La TFD tópica está aprobada para el cáncer de piel no melanoma, la queratosis actínica (QA), el carcinoma basocelular (CBC) y la enfermedad de Bowen (EB). En cuanto al carcinoma epidermoide, aunque en ocasiones se obtienen resultados iniciales alentadores, se asocia a tasas de recurrencia inaceptables y no se recomendaría la TFD (Ericson et al. 2008).
Existen muchos estudios aleatorizados, controlados y abiertos en los que se ha examinado el papel de la TFD tópica en la QA, la EB y el CBC, y se dispone de directrices británicas y europeas para el uso de la TFD (Morton et al. 2013a, b). La TFD es un tratamiento muy importante y eficaz para el campo de cancerización, y muchos autores informaron no solo la curación de las QA sino también el rejuvenecimiento cutáneo con mejora de la textura, las arrugas y la pigmentación en el área tratada. Por esta razón, la TFD también se ha estudiado e indicado para el rejuvenecimiento cutáneo (véase el capítulo “Terapia fotodinámica para la piel fotodañada” – Issa y Ferola).
Queratosis actínica
Las QA son lesiones epidérmicas comunes asociadas a la exposición crónica a la radiación ultravioleta (UV), que tienen el potencial de progresar a carcinoma epidermoide (CE), con la mayor incidencia en la población anciana y de piel clara (Traianou et al. 2012). La QA es el segundo diagnóstico más común entre los dermatólogos en los Estados Unidos, con un costo directo de terapia estimado en más de US$1 mil millones por año y un costo indirecto cercano a los US$300 millones (Neidecker et al. 2009).
La identificación y el tratamiento tempranos de las QA son necesarios porque es muy difícil o incluso imposible predecir qué lesiones pueden volverse invasivas y convertirse en un CE metastásico. El hecho de que el 65–97% de los carcinomas epidermoides se desarrollen a partir de QA o áreas de campo de cancerización resalta la necesidad de un tratamiento eficaz de estas lesiones (Rosen y Lebwohl 2013).
El objetivo de la terapia fotodinámica no es solo tratar las QA clínicas o visibles, sino también tratar las lesiones subclínicas. La TFD también puede tener el potencial de disminuir la expresión de marcadores tempranos de neoplasia cutánea Ki-67 y p53, como se ha demostrado en múltiples estudios tras TFD con metil aminolevulinato (MAL-TFD) utilizando luz roja incoherente (Bagazgoitia et al. 2011). En estudios comparativos entre la TFD y la crioterapia para el tratamiento de la QA, los resultados clínicos fueron iguales o incluso mejores, con un resultado cosmético superior, en los casos informados en los grupos de TFD (Tarstedt et al. 2005). Algunos autores informaron mejores resultados y resultado cosmético con MAL-TFD en comparación con el ácido tricloroacético (ATC al 50%) para el tratamiento de la QA (Di Nuzzo et al. 2015).
Enfermedad de Bowen
La enfermedad de Bowen (EB) es un carcinoma in situ, que se presenta clínicamente como una placa eritematoescamosa con bordes irregulares y bien delimitados. En ocasiones, puede ser una lesión verrugosa, hipo- o hiperpigmentada y, eventualmente, exulcerada. Su evolución es lenta y progresiva, generalmente asintomática. Sin embargo, pueden aparecer dolor local, irritación, prurito y sangrado (Moraes 2002).
Los tratamientos incluyen cirugía, radioterapia, 5-FU, curetaje, crioterapia y TFD. Para elegir la mejor opción, los dermatólogos deben tener en cuenta la edad y la fragilidad del paciente, las comorbilidades y la localización corporal de la lesión. La TFD está bien recomendada para tratar lesiones ubicadas en áreas de difícil cicatrización, como los miembros inferiores (Cox et al. 2007).
En estudios comparativos, se ha demostrado que la ALA-TFD es más eficaz y causa menos efectos adversos que la crioterapia o el 5-FU para el tratamiento de la EB (Morton et al. 1996). Un gran ensayo controlado aleatorizado que comparó la MAL-TFD tópica con crioterapia o 5-FU informó que una respuesta sostenida a los 12 meses después del tratamiento fue del 80% para la TFD, 67% para la crioterapia y 69% para el 5-FU, con un resultado cosmético superior en el grupo de TFD (Morton et al. 2006).
Receptores de trasplante de órganos
Se estima que el riesgo relativo de CE es de 65 a 250 veces mayor en los receptores de trasplante de órganos (RTO) en comparación con el resto de la población, aumentando con el tiempo tras el trasplante y dependiendo del tipo de trasplante de órgano (Hartevelt et al. 1990).
La TFD tópica puede utilizarse potencialmente en el tratamiento de receptores de trasplante de órganos que tienen un riesgo marcadamente mayor de desarrollar cambios cutáneos displásicos y cánceres de piel no melanoma. Las tasas de curación inicial de la TFD tópica para QA y EB en pacientes inmunodeprimidos fueron equivalentes a las de los sujetos inmunocompetentes, pero con un seguimiento a más largo plazo, se informaron tasas de recaída más altas (Dragieva et al. 2004). Los protocolos de TFD para pacientes inmunodeprimidos son los mismos que se utilizan para pacientes inmunocompetentes, pero el número de sesiones en un tratamiento y el intervalo entre tratamientos pueden variar para obtener mejores resultados.
Carcinoma basocelular
El carcinoma basocelular (CBC) es el cáncer de piel más común. Se deriva de células no queratinizantes que se originan en la capa basal de la epidermis. Hay más cánceres de piel en la población de los Estados Unidos que todos los demás cánceres juntos, y se estima que uno de cada cinco estadounidenses desarrollará cáncer de piel durante su vida (más del 95% serán cánceres de piel no melanoma) (Rigel et al. 1996).
El CBC no debe considerarse la primera opción de tratamiento en algunas condiciones, debido al alto riesgo de complicaciones (Morton et al. 1998; Kaviani et al. 2005; Lien y Sondak 2011). Estas condiciones incluyen la edad del paciente (24 años o menos), paciente inmunodeprimido, pacientes con predisposición genética (p. ej., síndrome de Gorlin), CBC recurrente o tratado incompletamente, lesiones en la nariz y los labios (incluidos los surcos nasofaciales y los pliegues nasolabiales) o alrededor de los ojos (periorbitarios) o las orejas, lesión plana, piel dura y engrosada (apariencia de CBC morfeiforme), márgenes mal definidos, algunos subtipos histológicos (morfeiforme, micronodular, infiltrativo y basoescamoso) y lesiones de más de 2 cm de diámetro por debajo de la clavícula o más de 1 cm por encima de la clavícula (Tabla 1). Además, los CBC muy pigmentados no se recomiendan para la TFD porque el pigmento puede dificultar la absorción de luz en las células tumorales. Asimismo, los CBC morfeiformes e infiltrativos son tumores agresivos y no acumulan selectivamente PpIX después de la aplicación de ALA o MAL. No responden bien a la TFD tópica y deben evitarse (Lien y Sondak 2011).
| Factor de riesgo clínico | Bajo riesgo | Alto riesgo |
|---|---|---|
| Ubicación y tamaño | Área de bajo riesgo < 20 mma Área de riesgo medio < 10 mmb Área de alto riesgo < 6 mmc |
Área de bajo riesgo ≥ 20 mma Área de riesgo medio ≥ 10 mmb Área de alto riesgo ≥ 6 mmc |
| Primario y recurrente | Lesión primaria | Lesión recurrente |
| Subtipo tumoral | Nodular, superficial | Patrón de crecimiento agresivo |
|
a Área de bajo riesgo: tronco y extremidades, excluyendo la superficie pretibial, manos, pies, uñas y tobillos. b Área de riesgo medio: mejillas, frente, cuello, línea de la mandíbula, cuero cabelludo y superficie pretibial. c Área de alto riesgo: cara central, párpados, cejas, zona periorbitaria, nariz, labios, mentón, piel preauricular y posauricular de la mandíbula, sien, oreja, genitales, pies, unidad ungueal, tobillos, pezones y areolas. | ||
La TFD es un procedimiento mínimamente invasivo, que logra tasas de curación a corto plazo aceptables para el CBC. La MAL-TFD tópica se considera eficaz para tratar el CBC superficial y el CBC nodular delgado debido a su mayor penetración tisular, en comparación con el ALA. Sin embargo, es poco probable que los CBC nodulares con un grosor histológico superior a 2 mm respondan bien a la TFD tópica (Morton et al. 1998).
Un estudio aleatorizado multicéntrico abierto de no inferioridad comparó la MAL-TFD con la cirugía de escisión estándar para el CBC superficial (8–20 mm de diámetro). Se observaron tasas de eficacia altas similares a los 12 meses en los dos brazos de tratamiento, con un 9,3% de recurrencia para la TFD y ninguna recurrencia en el grupo de cirugía. Sin embargo, se informó un resultado cosmético superior con la TFD (Szeimies et al. 2008). La TFD tiene una eficacia equivalente y un resultado cosmético superior en comparación con la crioterapia tanto para el CBC superficial como para el CBC nodular delgado (Wang et al. 2001).
Piel fotodañada
El envejecimiento es un proceso complejo y multifactorial que ocurre en todos los individuos, influenciado por factores ambientales, hormonales y genéticos. El fotoenvejecimiento, o envejecimiento extrínseco, se debe a la exposición a muchos factores ambientales diferentes, principalmente la luz ultravioleta (UV). Los signos clínicos asociados con el fotoenvejecimiento incluyen flacidez, arrugas, dispigmentación, un tono amarillento, apariencia correosa, telangiectasias y neoplasias cutáneas en las áreas expuestas al sol, como la cara, el cuello y el dorso de las manos (Chung et al. 2003).
El principal componente de la matriz extracelular dérmica (MEC) es el colágeno, especialmente los colágenos de tipo I y III, que proporcionan fuerza y resiliencia a la piel. Sin embargo, en la piel fotoenvejecida, se reduce la producción de procolágeno, el precursor del colágeno. El factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) es el principal regulador de la síntesis de MEC en la piel humana. Estimula la proliferación de fibroblastos en la dermis para mejorar la síntesis de colágeno. Una vía TGF-β/Smad alterada, causada por la irradiación UV, podría desempeñar un papel en la patología. La radiación UV también es responsable de inducir la expresión de metaloproteinasas de la matriz (MMP), principalmente MMP-1, promoviendo la degradación del colágeno (Chung et al. 2003).
Se informan muchos cambios histológicos significativos en la piel fotodañada después del tratamiento con TFD, es decir, rejuvenecimiento fotodinámico. Las modificaciones epidérmicas incluyen la reducción del grosor de la epidermis (estrato córneo) y de queratinocitos atípicos. La expresión de p53, un marcador temprano de carcinogénesis epidérmica que no se expresa en la piel normal, también se reduce después de la TFD. Las modificaciones dérmicas incluyen la reducción del material elastótico, el aumento de procolágeno y de colágenos de tipo I y III, y la disminución de la expresión de metaloproteinasas que degradan el colágeno y la elastina (MMP-1, MMP-3 y MMP-12). Todos estos cambios histológicos en la epidermis y la dermis pueden explicar los efectos clínicos observados después del tratamiento con TFD (Sjerobabski Masnec y Situm 2014; Hai-yan Zhang et al. 2014; Orringer et al. 2008; Park et al. 2009).
Las desventajas de la TFD tópica están relacionadas en gran medida con eventos adversos menores y esperados después del procedimiento. El dolor y el eritema ocurren durante y después del procedimiento. También aparecen costras leves y edema en grado variable. La alta concentración de ALA y el largo tiempo de incubación del fotosensibilizante a menudo resultan en una mayor gravedad de los efectos secundarios, como dolor intenso, eritema y edema (Hai-yan Zhang et al. 2014).
Procedimiento y seguimiento en la TFD convencional (MAL-LED)
El área a tratar se prepara con un curetaje superficial. Se ha descubierto que la anestesia tópica con lidocaína, prilocaína o tetracaína proporciona un alivio insuficiente del dolor y también puede interferir con la eficacia de la TFD debido a cambios de pH (Borelli et al. 2007). El MAL debe aplicarse sobre la piel en el área a tratar, con una capa de 1 mm de grosor en la parte superior y 5 mm alrededor de la QA, el CBC o la enfermedad de Bowen. El área debe ocluirse con film plástico y papel laminado durante 3 h antes de la iluminación con luz roja con una dosis de 37 J/cm2. Se recomienda una sesión para la QA y dos sesiones con una semana de diferencia para el CBC y la enfermedad de Bowen. Se recomienda una evaluación a los 3 meses y se realiza un nuevo tratamiento con un segundo ciclo si está indicado por motivos clínicos e histológicos. Los pacientes tratados por enfermedad de Bowen o CBC se siguen hasta 5 años.
Administración transepidérmica de fármacos
La piel es el órgano más grande del cuerpo humano y ocupa un área de 2 m2 y el 15% de la masa corporal de un adulto, recibiendo aproximadamente 1/3 de la sangre que circula por el cuerpo. El estrato córneo es una barrera importante para la absorción percutánea de fármacos y partículas. Se han estudiado diversas modalidades, como los métodos ablativos (láseres ablativos fraccionados y radiofrecuencia ablativa fraccionada), los láseres no ablativos y el microagujamiento, para reducir esta barrera y mejorar la penetración de fármacos a través de la piel (Zhang et al. 2015; Sklar et al. 2014).
Métodos ablativos y no ablativos
El láser ablativo fraccionado produce microcanales en la epidermis, aumentando la permeación de fármacos tópicos en la piel (Sklar et al. 2014). Hay dos tipos principales de láseres ablativos fraccionados que se utilizan para asistir la administración de fármacos: el láser de erbio/itrio-aluminio-granate (Er:YAG) y el láser de dióxido de carbono (CO2). Estos láseres fraccionados crean canales verticales microscópicos de ablación rodeados de tejido coagulado. Se conserva tejido sano normal entre los canales (Sklar et al. 2014; Manstein et al. 2004). Estos canales se forman en la piel inmediatamente antes de aplicar el medicamento elegido para el tratamiento. La profundidad y el diámetro de estos canales varían según el tipo de láser y los parámetros del mismo, que están directamente relacionados con la interacción láser-tejido.
En los últimos años se han utilizado muchas sustancias diferentes para la ATF. Se ha informado sobre anestesia tópica (lidocaína) después del tratamiento con láser Er:YAG con el objetivo de disminuir el dolor por pinchazo de aguja (Baron et al. 2003). Este método se ha utilizado para el tratamiento de la queratosis actínica usando 5-FU (Lee et al. 2002), imiquimod (Lee et al. 2011) y TFD (Kassuga et al. 2011). Lee et al. (2011) informaron un aumento de la administración transdérmica de 5-FU tras el pretratamiento con láser Er:YAG y CO2 para la queratosis actínica (QA). Kassuga e Issa (Kassuga et al. 2011) describieron mejores resultados al asociar MAL con radiofrecuencia ablativa para el tratamiento de la QA.
El uso de solución de triamcinolona aplicada tópicamente justo después de los métodos ablativos fraccionados ha demostrado muy buenos resultados para las cicatrices hipertróficas y la alopecia areata (Issa et al. 2013a, 2015). Issa et al. (2013b) informaron que la administración tópica de crema de ácido retinoico al 0,05% después de la radiofrecuencia ablativa fraccionada fue eficaz y segura para el tratamiento de las estrías. Otras sustancias como la vitamina C y el diclofenaco también se han evaluado (Hsiao et al. 2012; Bachhav et al. 2011). Issa et al. están investigando el uso de toxina botulínica para la hiperhidrosis palmar después del láser CO2 (aún no publicado).
Los láseres fraccionados no ablativos promueven un calentamiento dérmico controlado sin daño estructural significativo de la epidermis. Se han descrito como una opción para la ATF con un mecanismo de acción diferente. Implica la pérdida de cohesión entre las células de la epidermis, facilitando la penetración del fármaco (Lim et al. 2014a). Algunos autores describieron el pretratamiento con un láser fraccionado de vidrio de erbio de 1550 nm para el tratamiento de la QA y concluyeron que el tiempo de incubación podía reducirse debido a la mayor absorción de ALA (Lim et al. 2014b).
Microagujamiento
El microagujamiento es una terapia reciente en dermatología. Son agujas a escala micrométrica que causan un traumatismo cutáneo mínimo, promoviendo la liberación de factores de crecimiento y estimulando la formación de nuevo colágeno y elastina en la dermis papilar (Aust et al. 2008). Alteran la barrera cutánea de una manera mínimamente invasiva e indolora con un sangrado mínimo o nulo y, por lo tanto, pueden considerarse una nueva técnica para la ATF (Gill y Prausnitz 2007; Wermeling et al. 2008; Mikolajewska et al. 2010). Durante el tratamiento ATF, las agujas perforan el estrato córneo y crean microconductos (agujeros). Se ha demostrado que pasar un rodillo dérmico (192 agujas, 200 µm de longitud y 70 µm de diámetro) sobre un área, 15 veces, dará como resultado aproximadamente 250 agujeros/cm2. Las microagujas generalmente se diseñan en matrices para mejorar el contacto superficial con la piel. Debido a las proyecciones microscópicas de las matrices de microagujas, los compuestos pueden administrarse con precisión en la epidermis o justo más allá de esta. La administración mediante microagujas es casi indolora en comparación con las agujas hipodérmicas.
Para el tratamiento con TFD, las microagujas crean microperforaciones en el estrato córneo, modificando los lípidos intercelulares, aumentando la difusión del fotosensibilizante y, por lo tanto, aumentando la producción de PpIX. Se informa que las microagujas asociadas con la TFD mejoran la calidad de la piel, promoviendo el rejuvenecimiento cutáneo (Torezan et al. 2013; Clementoni et al. 2010). Torezan et al. utilizaron microagujas de 1,5 mm de longitud para crear agujeros virtuales y facilitar la penetración del MAL. La crema de MAL se aplicó antes del microagujamiento para promover mecánicamente su penetración. Se demostró que la TFD asistida por microagujas resultó en una mayor mejora del fotoenvejecimiento. El procedimiento fue un método seguro y eficaz y tuvo un mejor resultado cosmético en comparación con la MAL-TFD convencional. Informaron una mejor mejora en la calidad de la piel (pigmentación y líneas finas), pero la reducción en el número fue similar a la TFD aislada (Torezan et al. 2013). Clementoni et al. (2010) informaron sobre la asociación del microagujamiento con la TFD (luz roja) y la luz pulsada intensa para el fotorrejuvenecimiento dinámico.
Administración transepidérmica de fármacos y terapia fotodinámica
La TFD convencional puede fallar en el tratamiento de lesiones gruesas de CPNM. Ocurre debido a la penetración limitada del fotosensibilizante, que causa una biodisponibilidad local limitada, lo que resulta en una respuesta insuficiente de la TFD en las capas profundas del tejido. Por esta razón, algunos estudios nuevos evaluaron la eficacia de asociar ATF y TFD con el objetivo de mejorar la penetración del fotosensibilizante en la piel (Haak et al. 2012; Sandberg et al. 2008b).
Procedimiento en ATF asociada con TFD convencional tópica
Al asociar métodos ablativos y TFD, el protocolo es el siguiente: la lesión se prepara con un curetaje superficial, y el láser ablativo o la radiofrecuencia ablativa se aplican en el área a tratar, con baja densidad. El MAL se aplica inmediatamente después del láser o la radiofrecuencia, y se ocluye con film plástico y papel laminado. El tiempo de incubación puede reducirse a 1–2 h (Issa et al. 2013a). La iluminación con luz roja, dosis de 37 J/cm2, se realiza, como en el protocolo estándar de TFD convencional (Fig. 1).
Revisión de la literatura y experiencia de los autores
Se han publicado algunos estudios sobre la TFD asociada con un método ablativo para el cáncer de piel no melanoma, la enfermedad de Paget extramamaria y el tratamiento de la poroqueratosis con buenos resultados (Haak et al. 2012; Fukui et al. 2009). La MAL-TFD asistida por LFA se ha estudiado en la práctica clínica, demostrando beneficios para pacientes inmunocompetentes e inmunodeprimidos con QA y campo de cancerización (Paasch y Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011; Togsverd-Bo et al. 2012).
Kassuga e Issa et al. (Kassuga et al. 2011) informaron que el tiempo de incubación podía reducirse a 1 h al asociar radiofrecuencia ablativa antes de la TFD tópica para el tratamiento de la QA, manteniendo la tasa de curación de la QA y con un mejor rejuvenecimiento cutáneo (Fig. 2). Los autores también tienen buena experiencia con el láser CO2 antes de la TFD para el tratamiento del campo de cancerización por QA (Figs. 3 y 4).
Se describieron tres grupos de LFA para ATF x TFD: láser CO2 (10.600 nm), láser Er:YAG (erbio/itrio-aluminio-granate, 2.940 nm) y láser Er:YSGG (itrio-escandio-galio-granate, 2.790 nm). Estos láseres crean canales verticales que facilitan la penetración del MAL aplicado tópicamente en las capas superficiales y profundas de la piel y promueven una respuesta intensificada de la TFD (Haak et al. 2012; Paasch y Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011).
Se informa que una vez que el estrato córneo es alterado por el tratamiento con láser fraccionado ablativo, no habrá más beneficio de perforar canales de láser más profundos para la administración del fotosensibilizante tópico. Por esta razón, algunos autores informaron buenos resultados con el láser de erbio, que no es capaz de promover canales profundos como lo hace el láser CO2 (Haak et al. 2012). El beneficio de los canales más profundos producidos por el láser CO2 en comparación con los láseres de erbio aún se cuestiona.
El pretratamiento con rejuvenecimiento con láser fraccionado puede ser una nueva técnica alternativa para mejorar la eficacia de la TFD en la queilitis actínica al aumentar la biodisponibilidad del MAL en la piel y mejorar la respuesta de la TFD (Choi et al. 2015).
Muy recientemente, la terapia fotodinámica con luz diurna (TFDLD) fue aprobada para el tratamiento de la QA y el campo de cancerización con eficacia similar y menos efectos secundarios, con poco o ningún dolor, en comparación con la TFD convencional (Morton et al. 2015). La mejora clínica en textura y pigmentación también puede observarse después del tratamiento con TFDLD y por esta razón puede indicarse para el rejuvenecimiento cutáneo. La TFDLD está contraindicada para tumores cutáneos.
El protocolo para la TFDLD aislada ya está establecido, y se realiza un curetaje superficial similar al de la TFD convencional. Sin embargo, debe aplicarse un protector solar químico en la piel 15 min antes de aplicar el MAL (sin cubrir). El paciente debe permanecer en interiores durante un máximo de 30 min antes de la exposición a la luz diurna durante 2 h. La TFDLD con ATF es una modalidad de tratamiento muy nueva y se informan muy pocos datos. La TFDLD asociada con ATF parece tener mejores resultados para el fotorrejuvenecimiento, en comparación con la TFDLD aislada.
Según los autores, la experiencia tanto con microagujamiento como con láser es segura para usar asociada con la TFDLD, pero parece que el láser CO2 antes de la TFDLD tiene mejores resultados en comparación con el microagujamiento asociado con la TFDLD para el tratamiento del campo de cancerización (Fig. 5).
Mensajes clave
- La TFD permite un tratamiento simple y eficaz de múltiples lesiones simultáneamente, evitando numerosas cirugías y cicatrices antiestéticas.
- Al tratar CPNM con TFD convencional, se supone que pueden obtenerse resultados de tratamiento inferiores en lesiones gruesas debido a la penetración limitada del fotosensibilizante.
- Muchos estudios evaluaron la eficacia de asociar ATF con TFD con el objetivo de mejorar la administración de fotosensibilizantes a través de la piel.
- La MAL-TFD asistida por LFA se ha estudiado en la práctica clínica, demostrando beneficios para pacientes inmunocompetentes y receptores de trasplante de órganos inmunodeprimidos con QA y campo de cancerización.
- La ATF es también una nueva opción para mejorar la administración de ALA o MAL a través de la piel cuando se utiliza TFD para el rejuvenecimiento cutáneo. Para este fin, se han descrito la ATF y la TFD utilizando la técnica de microagujamiento y láser ablativo fraccionado.
- Los autores tienen buena experiencia con radiofrecuencia ablativa y láser CO2 antes de la TFD convencional utilizando MAL y luz roja.
- La asociación de la TFDLD con láser y microagujamiento es una nueva modalidad prometedora para el rejuvenecimiento cutáneo.
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