Administración transtepidérmica de fármacos mediante métodos ablativos (láser y radiofrecuencia)
Maria Claudia Almeida Issa y Paulo Santos Torreão Departamento de Medicina Clínica – Dermatología, Universidad Federal Fluminense, Praia de Icarai 139, 702 Niterói, RJ, Brasil Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Resumen
La piel es casi impermeable para la mayoría de las moléculas hidrofílicas y cargadas. Un peso molecular (PM) de 500 Da se acepta generalmente como límite superior para la difusión pasiva de moléculas lipofílicas. Se han utilizado diversas estrategias para mejorar la penetración de muchos fármacos en la piel: microagujas, ultrasonido y, más recientemente, la administración transtepidérmica de fármacos (TED). La TED es una técnica basada en aplicar un medicamento después de un método ablativo (láser de CO2, láseres de erbio, radiofrecuencia ablativa). Hasta la fecha, existen numerosos trabajos sobre láseres ablativos fraccionados, que crean canales verticales para ayudar a la administración de fármacos de aplicación tópica en la piel. En este capítulo se analizarán métodos ablativos como la radiofrecuencia, los láseres y el microagujamiento. Véanse también los capítulos “Administración transtepidérmica de fármacos: visión general, concepto y aplicaciones”, “Administración transtepidérmica de fármacos y terapia fotodinámica” y “Microagujamiento para la administración transtepidérmica de fármacos en estrías”, de este volumen.
Palabras clave AblaciónAdministración transtepidérmica de fármacosLáser para administración transdérmica de fármacosRadiofrecuencia, rejuvenecimiento y métodos ablativos
Introducción
La ablación fraccionada de la piel es una interacción especial de fototermólisis entre el láser y la piel, descrita por primera vez en 2004. Los láseres ablativos fraccionados (erbio:YAG y CO2) u otras modalidades ablativas fraccionadas, como la radiofrecuencia, ablacionan la piel de forma fraccionada. Se crean canales verticales microscópicos que proporcionan vías de acceso para moléculas farmacológicas grandes de aplicación tópica que, de otro modo, no atravesarían la capa epidérmica. También mejora la penetración de las moléculas pequeñas. La ubicación, el diámetro, la profundidad y otras características de estos canales pueden controlarse o manipularse mediante los ajustes y el tipo de tecnología de láser o radiofrecuencia (Mitragotri et al. 1995; Manstein et al. 2004; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Haak et al. 2011; Lin et al. 2014; Carniol et al. 2015; Forster et al. 2010).
El uso de láseres ablativos fraccionados para fines de TED, como los láseres de erbio:YAG y CO2, se ha comunicado en numerosos estudios diferentes (Haerdersdal et al. 2010; Gómez et al. 2008; Stumpp et al. 2005; Wang et al. 2004; Lee et al. 2003; Baron et al. 2003). Para formar los microcanales en la epidermis, los láseres producen vaporización, coagulación y otros efectos térmicos en distintas proporciones según la longitud de onda y los ajustes del láser (Haerdersdal et al. 2010). Aparte de los láseres, el dispositivo de RF no utiliza luz, sino otra fuente de energía electromagnética que posteriormente se transforma en energía térmica. Para causar ablación con RF, es necesario ionizar el oxígeno y producir microplasma (chispas) en la superficie cutánea. Esto es posible cuando existe una fina capa (espacio) entre la pieza de mano de RF y la piel; por tanto, se forman microchispas en la superficie que producen microcanales en la epidermis.
Pueden utilizarse distintos fármacos para la TED y deben elegirse según la enfermedad que se vaya a tratar, como se describirá.
En 2010 se creó un US de baja frecuencia y alta presión, denominado US de impacto, con el fin de mejorar la penetración de sustancias con la técnica TED. Estas ondas de US actúan impulsando moléculas a través de canales preformados. Depende del uso previo de un método ablativo para cumplir su función, y con frecuencia se denomina ITED (US de impacto + TED) (Fig. 1a–c) (véase el capítulo “Microagujamiento para la administración transtepidérmica de fármacos en estrías”).
Estudios histopatológicos
En los tejidos tratados con láser, mediante la tinción con hematoxilina y eosina (H&E), es posible observar canales verticales creados por columnas de vaporización. Esto ocurre con los láseres ablativos fraccionados que crean una retícula de zonas microscópicas de tratamiento (ZMT) (Skovbølling Haak et al. 2011). Cada ZMT está compuesta por los canales ablacionados, las zonas microscópicas de ablación (ZMA), y un borde de carbonización rodeado por tejido coagulado, la zona térmica microscópica (Sklar et al. 2014), resultante del daño térmico de la fuente de luz (Taudorf et al. 2014).
Los parámetros ideales necesarios para crear los canales cutáneos varían según el tipo de láser, el modelo del dispositivo y los ajustes. Asimismo, los datos disponibles sobre las mejores energías y profundidades de canal para la administración cutánea de fármacos son algo contradictorios. No obstante, existe evidencia que muestra que, en el caso de moléculas hidrofílicas y ligeramente lipofílicas, la captación del fármaco dependía de la profundidad del canal, mientras que los fármacos lipofílicos han mostrado una captación independiente de la profundidad (Haedersdal et al. 2016; Wenande et al. 2017).
Haak et al. describieron el impacto de la densidad del tratamiento láser (porcentaje de piel ocupado por canales) y del peso molecular (PM) en la administración de fármacos asistida por láser de CO2 fraccionado. El tratamiento ablativo fraccionado aumentó sustancialmente la administración intra y transcutánea de polietilenglicoles (PEG) con un PM que oscilaba entre 240 y 4.300 Da. El aumento de la densidad del láser del 1 % al 20 % dio lugar a una mayor administración intra y transdérmica, pero las densidades superiores al 1 % redujeron la administración por canal. La espectrometría de masas indicó que las moléculas de mayor tamaño presentan mayor retención intracutánea que penetración transcutánea (Haak et al. 2012; Haedersdal et al. 2014).
Skovbølling et al. realizaron un estudio histopatológico en un modelo de piel animal ex vivo con un láser de CO2 fraccionado (Medart, Hvidovre, Dinamarca), con el objetivo de establecer un modelo estándar para documentar los perfiles histológicos de daño tisular después del tratamiento con láser ablativo fraccionado. Se demostró que el láser estudiado producía una lesión en forma de cono, cuya base era la lesión epidérmica circular superficial y el ápex apuntaba hacia la dermis, y una fórmula matemática propuesta permitió predecir el volumen del cono. También se demostró que la profundidad de ablación aumentaba de forma lineal con el incremento de la energía del láser, la anchura de ablación dérmica aumentaba ligeramente al aumentar la energía y el grosor de la zona de coagulación alcanzaba una meseta a un determinado nivel de energía (Skovbølling Haak et al. 2011).
Taudorf et al. realizaron un estudio animal ex vivo con un láser de 2.940 nm con el fin de establecer el impacto de los parámetros del láser, los pulsos apilados y los efectos tisulares. Se demostró que la baja energía de pulso y la alta frecuencia de repetición requerían muchos pulsos apilados en el mismo punto para inducir ablación, mientras que una alta energía de pulso, aplicada con una frecuencia de repetición reducida y menos pulsos apilados, conducía a la ablación con menor energía total aplicada. La profundidad de ablación también se vio afectada no solo por la energía total suministrada mediante el apilamiento de pulsos, sino también por variaciones en la energía del pulso, la frecuencia de repetición y la duración del pulso. Una baja frecuencia de repetición (Hz) y un número reducido de pulsos apilados son importantes para evitar la acumulación progresiva de calor residual, permitiendo que el tejido expuesto se enfríe y que la pluma de ablación se evacúe entre pulsos; de lo contrario, se producen cráteres anchos y poco profundos en lugar de aumentar la profundidad de ablación. También se discutió que la ventaja de utilizar el láser Er:YAG (2.940) en lugar del láser de CO2 es la posibilidad de crear tejido puramente ablacionado sin prácticamente zona de coagulación. Aunque la importancia de la zona de coagulación no está completamente establecida, una zona de coagulación gruesa puede suponer una barrera inducida significativa para la administración de moléculas (Taudorf et al. 2014). Brauer et al. demostraron que el tratamiento fraccionado deja áreas sin tratar entre las ZMT, permitiendo una respuesta de cicatrización más rápida (Brauer et al. 2014).
Banzhaf et al. han publicado que el 100 % de los canales creados por un láser de CO2 ablativo fraccionado se mantuvieron abiertos durante los primeros 30 minutos después de la intervención. A partir de ese momento, se produjo una disminución gradual en el porcentaje de canales abiertos, con un descenso sustancial a partir de las 6 horas (Banzhaf et al. 2017). Olesen et al. han demostrado que los vehículos líquidos eran mejores para fines de administración transtepidérmica de fármacos que las cremas o los geles (Olesen et al. 2017).
No es posible establecer los parámetros necesarios para lograr una administración óptima del fármaco. No obstante, al realizar este tratamiento, es importante tener en cuenta el tipo de láser, el modelo del dispositivo, los ajustes del láser y el efecto deseado. Los láseres de CO2 pueden crear zonas de coagulación más gruesas en comparación con los láseres Er:YAG. El tratamiento con alta energía, duración de pulso muy corta y baja densidad puede facilitar la penetración de fármacos, especialmente en el caso de moléculas hidrofílicas y ligeramente lipofílicas.
Indicaciones
TED para terapia fotodinámica
Ya se ha comunicado el uso de láseres ablativos (láseres de erbio:YAG o CO2) antes de la aplicación de metilaminolevulinato (MAL) para el tratamiento con TFD (Haerdersdal et al. 2010; Shen et al. 2006). Algunos estudios también describen el uso de la técnica de microagujamiento aplicada antes de la aplicación del fotosensibilizante (Donelly et al. 2008; Mikolajewska et al. 2010). Véase el capítulo “Administración transtepidérmica de fármacos y terapia fotodinámica”.
Se realizó un estudio reciente para evaluar y comparar los efectos clínicos inducidos por la TFD (MAL-TFD con luz roja) sola frente a la TFD (MAL-TFD con luz roja) asociada con TED mediante RF fraccionada ablativa. Los resultados mostraron que, incluso al reducir el tiempo de incubación del agente fotosensibilizante (MAL) de 3 a 1 h, pudo observarse mejoría de la queratosis actínica y de la textura cutánea. La TED + TFD fue más eficaz para reducir el número de lesiones de queratosis actínica en los antebrazos en comparación con la TFD sola. Además, la mejoría de la textura y la pigmentación se observó más claramente en el lado tratado con TED + TFD (Kassuga et al. 2012).
Cicatrices
Las cicatrices hipertróficas y los queloides son trastornos del proceso de cicatrización en individuos predispuestos en respuesta a distintos tipos de lesiones de la dermis, como traumatismos, inflamación, cirugía, quemaduras e incluso picaduras de insectos (Wolfram et al. 2009). A pesar del creciente conocimiento en el campo de la reparación de heridas y el metabolismo del colágeno, su tratamiento sigue siendo un reto para dermatólogos y cirujanos plásticos. Clínicamente, las cicatrices hipertróficas se limitan al sitio original de la lesión, mientras que el queloide supera ese límite y alcanza la piel adyacente. Las cicatrices hipertróficas aparecen después de 4 semanas del evento desencadenante, crecen intensamente durante algunos meses y después regresan. En los queloides, la producción de colágeno es 20 veces mayor que en la cicatrización normal (Wolfram et al. 2009) y rara vez desaparece espontáneamente. Puede ser difícil distinguirlas en la fase inicial de crecimiento.
Los esteroides intralesionales son la terapia de primera línea (Al-Attar et al. 2006). El esteroide más utilizado es el acetónido de triamcinolona, un corticosteroide sintético derivado de la hidrocortisona con potente acción antiinflamatoria (Chrousos y Margioris 2003), cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno, el aumento de la producción de colagenasa y la reducción de los inhibidores de la colagenasa (Al-Attar et al. 2006). Debe aplicarse cada 2–6 semanas hasta la mejoría clínica de la lesión o la aparición de efectos secundarios locales que contraindiquen su uso. El uso de corticosteroides intralesionales es doloroso y su distribución no es homogénea.
Garg et al. (2011) demostraron que el uso del láser ablativo de CO2 por sí solo no era suficiente para tratar queloides de forma permanente, requiriéndose la aplicación intralesional de triamcinolona cada 3–4 semanas durante un período de 6 meses después de la ablación.
El uso de infiltraciones de esteroides en el tratamiento de los queloides es la modalidad terapéutica más popular para este problema porque es técnicamente sencillo y menos costoso para el paciente, sin olvidar que ofrece el resultado más satisfactorio en comparación con otros métodos propuestos. Por otra parte, las infiltraciones son dolorosas y, en ocasiones, intolerables, y también es difícil aplicarlas uniformemente, lo que provoca zonas localizadas de atrofia.
Issa et al. (2012) realizaron un estudio sobre la aplicación transtepidérmica de triamcinolona asistida por RF fraccionada asociada con US de impacto en el tratamiento de cicatrices hipertróficas. Los resultados mostraron mejoría o resolución completa de las cicatrices hipertróficas con un excelente resultado estético. Esta técnica también se consideró menos dolorosa que las infiltraciones habituales (Fig. 2a, b). Es de destacar que en otro estudio, no publicado, que utilizó la misma técnica para el tratamiento de queloides, no se observó la misma efectividad.
Estrías atróficas
Las estrías son una afección frecuente y fácilmente reconocible, que rara vez causa problemas médicos importantes, pero que a menudo es una fuente de estrés para quienes las padecen. El origen de las estrías no se conoce bien. Existen diversas modalidades terapéuticas, pero ninguna se considera eficaz y no existe una terapia única considerada esencial para este problema. Debido a su alta incidencia y los pobres resultados del tratamiento, existe una tendencia a orientar la investigación hacia un consenso y un tratamiento óptimo. Las estrategias terapéuticas son numerosas y ninguna terapia única ha sido más consistente que las demás. El tratamiento de las estrías sigue siendo un problema para los dermatólogos. Las estrías recientes pueden tratarse con medicación tópica, como tretinoína, y muestran mejores resultados después de diversos procedimientos quirúrgicos, como las subincisiones. Las estrías de larga evolución no muestran el mismo resultado. El futuro de las estrategias de tratamiento es alentador, con avances en la terapia láser. Muchas fuentes han comunicado el uso de láseres para atenuar la apariencia de las estrías (Elsaie et al. 2009; Bak et al. 2009).
Un estudio reciente sobre TED con crema de tretinoína al 0,05 % después de un método ablativo fraccionado (RF) (Issa 2013) ha demostrado su eficacia en el tratamiento de las estrías atróficas blancas. Al comparar el tratamiento de las estrías abdominales con RF fraccionada ablativa sola o con TED (RF + crema de tretinoína al 0,05 % + US de impacto), esta última fue más eficaz. Los autores concluyeron que la TED que utiliza RF ablativa para permeabilizar la crema de tretinoína y US de impacto para aumentar esta permeabilización es un método nuevo e interesante para las estrías blancas antiguas, principalmente en las mamas (Fig. 3a, b).
Alopecia areata
La alopecia areata (AA) es la causa más frecuente de alopecia no cicatricial. Se sospecha que es una enfermedad autoinmunitaria con predisposición genética. Los factores ambientales y étnicos parecen estar involucrados. Se presenta habitualmente como parches ovalados o circulares de pérdida de cabello no cicatricial. Los esteroides se utilizan ampliamente para tratar la AA, y la triamcinolona intralesional es un método muy eficaz y doloroso. Issa et al. (2012) comunicaron cinco casos de AA tratados con TED mediante rejuvenecimiento ablativo fraccionado (láser de CO2 o RF) + triamcinolona + US de ondas de presión acústica. Se aplicó solución de triamcinolona gota a gota sobre el área ablacionada y el US de impacto se aplicó justo después de la medicación para introducir el fármaco en la piel. En todos los casos, los pacientes presentaron una mejoría excelente y solo uno no mantuvo el resultado después de 12 meses de seguimiento. En los casos de alopecia areata tratados con láser de CO2 + triamcinolona + US, se alcanzaron resultados excelentes con una sola sesión (Fig. 4a–c). Al utilizar RF ablativa + triamcinolona + US para el tratamiento de la AA, también se alcanzaron buenos resultados, pero fue necesaria más de una sesión. Los autores observaron una mejoría clínica mínima en el parche tratado con láser de CO2 de ablación fraccionada + triamcinolona sin US, pero no se observó mejoría clínica en el parche tratado con láser de CO2 de ablación fraccionada solo, sin aplicar triamcinolona ni US.
TED para fotoenvejecimiento y melasma
Los fármacos utilizados para el tratamiento del fotoenvejecimiento y el melasma incluyen crema de tretinoína al 0,05 %, vitamina C (Farris 2005; Hsiao et al. 2012) en crema o suero al 5–10 %, sola o combinada con otros componentes como el ácido ferúlico (Waibel y Wulkan 2013), ácido hialurónico al 5 % para rejuvenecimiento (Fig. 5a, b), e hidroquinona al 4 %, asociada o no con crema de ácido glicólico al 10 %, para el melasma.
En el caso del melasma, el láser de CO2 debe utilizarse a energía muy baja, únicamente con el fin de producir microcanales en la superficie cutánea; se obtuvieron buenos resultados con crema de hidroquinona al 4 % sin hiperpigmentación posinflamatoria (Fig. 6a, b) (estudio realizado por el autor, aún no publicado).
En un estudio comparativo de hemicara en piel fotodañada, se evaluó una fórmula de CE y ácido ferúlico (L’Oréal-SkinCeuticals) después de la ablación láser fraccionada, mostrando una reducción del tiempo de recuperación posoperatoria y un aumento de la neocolagénesis en el lado tratado (Waibel y Wulkan 2013). La vitamina C tópica después de la ablación láser fraccionada también se evaluó para este fin, pero se requiere más investigación (Hsiao et al. 2012).
TED para otras indicaciones
Existen algunas investigaciones sobre el uso de factores de crecimiento para la cicatrización de heridas y el uso de antifúngicos y antimicrobianos para tratar infecciones (Brauer et al. 2014).
La hiperhidrosis axilar y palmoplantar es otra posible indicación. Se ha evaluado en algunos pacientes en un ensayo clínico en el que se aplicó toxina botulínica mediante TED en un lado y mediante la aplicación inyectable estándar en el otro para comparar. En los primeros casos, se observó reducción de la sudoración en la prueba de yodo-almidón con ambas técnicas (estudio próximo a publicarse).
Protocolo de aplicación e indicaciones
El primer paso consiste en limpiar la piel con un limpiador sin jabón y solución de clorhexidina. El método ablativo fraccionado se aplica inmediatamente antes de la medicación tópica, que se elige según la enfermedad a tratar. La medicación puede presentarse en forma de crema, solución o suero, con las mismas concentraciones que los productos utilizados tópicamente en el hogar, sin necesidad de concentraciones elevadas como en el caso de las soluciones para peelings. Si es posible, puede utilizarse US de impacto. Este es el último paso, con el fin de introducir el fármaco en la dermis a través de los canales preformados por los métodos ablativos, como un “efecto de martilleo”.
Las indicaciones posprocedimiento incluyen una higiene adecuada con jabón antiséptico, que se inicia 8 h después de la intervención. Evitar la fricción en el área tratada y no usar ropa ajustada. Se aconseja el uso de una crema hidratante cicatrizante, de tres a cinco veces al día, evitando la formación de costras. Se aconseja a los pacientes que no retiren las costras, ya que deben desprenderse espontáneamente, y que eviten la exposición solar durante todo el tiempo de cicatrización (7–14 días según el área). La fotoprotección tópica debe iniciarse al tercer día. También puede indicarse fotoprotección oral, que es muy importante en casos de melasma.
Se aconseja profilaxis antiviral a la dosis habitual de tratamiento, comenzando 3 días antes del procedimiento cuando se trate la región facial, independientemente de los antecedentes de herpes simple.
La prevención de la hiperpigmentación residual puede realizarse con el uso de sustancias despigmentantes durante las 3 semanas previas a la primera sesión y reiniciándose inmediatamente después de la recuperación de la piel en cada sesión, manteniéndose durante todo el período de tratamiento.
Efectos secundarios
Para todas las indicaciones, los efectos secundarios suelen ser menos intensos que los que aparecen después de los láseres ablativos fraccionados solos, ya que se utiliza una densidad menor para la TED. Por otra parte, los efectos secundarios pueden estar relacionados con los láseres y con los fármacos aplicados. Además, existe la posibilidad de efectos secundarios sistémicos. Los efectos adversos incluyen enrojecimiento, hinchazón, dolor, formación de costras e hiperpigmentación residual transitoria. Habitualmente, los medicamentos aplicados por vía tópica, incluso el ácido retinoico, no modifican la intensidad de las molestias causadas por el láser o la RF utilizados previamente. También pueden producirse infecciones.
Conclusiones
Al utilizar métodos ablativos fraccionados para la TED, es posible lograr una aplicación más homogénea y cómoda de fármacos intralesionales, así como un tratamiento más eficaz en comparación con el uso de fármacos tópicos o láser solo. Según la literatura, la TED tanto con RF como con láseres (CO2 y erbio) puede promover buenos resultados en numerosos tratamientos. Parece que cada método tiene sus ventajas y desventajas. La RF puede utilizarse en todos los fototipos, ya que no causa discromía; por otra parte, el láser de CO2 puede aportar mejores resultados con menos sesiones.
La TED puede considerarse eficaz para muchas enfermedades y también para indicaciones cosméticas.
Mensajes clave
- La TED mediante métodos ablativos produce microperforaciones en la epidermis, permitiendo la permeación de fármacos aplicados por vía tópica hacia el interior de la piel a través de estos microcanales.
- Los parámetros ideales necesarios para crear los canales cutáneos varían según el tipo de láser y el modelo del dispositivo. Se ha demostrado, sin embargo, que los mejores resultados en la permeación de fármacos se logran con alta energía, duración de pulso muy corta y baja densidad.
- Muchas sustancias, cosmecéuticas o medicamentos, pueden utilizarse para fines de TED y se eligen según la enfermedad a tratar.
- La TED con métodos ablativos puede indicarse para TFD, cicatrices, estrías de distensión, alopecia areata, melasma y tratamiento de fotorrejuvenecimiento, entre otros.
- Pueden alcanzarse mejores resultados clínicos con TED que con el láser solo.
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