Nuevas sustancias y equipos desarrollados en Brasil: Terapia fotodinámica

Cristina Kurachi, Kleber Thiago de Oliveira y Vanderlei Salvador Bagnato Instituto de Física de São Carlos, Universidad de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil Departamento de Química, Universidad Federal de São Carlos, São Carlos, SP, Brasil

Palabras clave  Terapia fotodinámicaALAMALCarcinoma basocelularTecnología brasileña

Introducción

La terapia fotodinámica (PDT) se ha presentado como una técnica terapéutica atractiva para el carcinoma basocelular y las alteraciones cutáneas potencialmente malignas (Lehmann 2007; Morton et al. 2008; Soini et al. 2015; Zouboulis et al. 2015). La dermatología es el área médica con mayor número de indicaciones para la PDT, entre las que se incluyen el tratamiento local de lesiones infecciosas e inflamatorias, el acné vulgar, las lesiones benignas y el rejuvenecimiento facial (Ma et al. 2015; Sakamoto et al. 2012; Issa et al. 2010; Hu et al. 2015; Monfrecola et al. 2004), especialmente debido a su efecto selectivo y sus resultados estéticos. Los principales protocolos de PDT en dermatología emplean la aplicación tópica de clorhidrato de ácido 5-aminolevulínico (ALA) o sus derivados éster, como el clorhidrato de 5-aminolevulinato de metilo (MAL), o profármacos que mejoran la producción del fotosensibilizador endógeno protoporfirina IX (PpIX), lo que genera una respuesta terapéutica superficial sin el efecto secundario de fotosensibilidad cutánea generalizada que produce la administración sistémica.

Siguiendo la tendencia mundial, en Brasil el cáncer de piel no melanoma también es el tipo de cáncer más frecuente. Según el Instituto Nacional de Cáncer de Brasil (INCA), en 2014 se diagnosticarían alrededor de 182.130 nuevos casos de cáncer de piel no melanoma. Brasil es el país más grande de Sudamérica, tanto por su extensión continental como por su población, que actualmente asciende a unos 206 millones de personas. Cualquier política sanitaria en Brasil orientada a implementar procedimientos de diagnóstico y tratamiento generalizados y eficientes resulta compleja, especialmente para aquellas patologías que requieren centros de alta complejidad y personal especializado. El número de camas hospitalarias por cada 1.000 habitantes era de 2,26, siendo la tasa de camas públicas de solo 0,8 según la última publicación de 2012 (Datos indicativos, Ministerio de Salud de Brasil). Entre 2005 y 2012, el sistema sanitario público brasileño eliminó aproximadamente 42.000 camas hospitalarias, y hasta 2014 se perdieron 7.000 camas adicionales.

Esta situación avanza en la dirección equivocada si se tiene en cuenta el crecimiento de la población y el aumento de las necesidades de atención sanitaria. Teniendo en cuenta las cifras actuales de nuevos casos de cáncer de piel no melanoma y las camas disponibles, si todos los pacientes necesitaran hospitalización para la extirpación quirúrgica de las lesiones, la lista de espera para el tratamiento nunca se reduciría. Como consecuencia de esta realidad, se observan diagnósticos tardíos y largos periodos de espera para el tratamiento oncológico. En algunas regiones, esta espera puede prolongarse durante años.

La terapia fotodinámica puede constituir la primera opción de tratamiento para las lesiones de carcinoma basocelular (BCC) no infiltrante. Para ello, es esencial un diagnóstico precoz, así como un intervalo breve entre el diagnóstico y el tratamiento. La PDT tópica con ALA/MAL ya está aprobada para el BCC en varios países, incluido Brasil, y constituye una terapia muy atractiva para las políticas de salud pública, especialmente porque se trata de un procedimiento ambulatorio y, en comparación con la resección quirúrgica, tiene costes reducidos. Estas son características relevantes desde el punto de vista de la salud pública. Metvix™ (Galderma, Suiza) está aprobado por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil (ANVISA) como fármaco para PDT. El uso generalizado de la PDT con MAL en Brasil todavía se ve obstaculizado por los costes asociados, por lo que se emplea principalmente en la práctica privada.

Nuestro grupo en Brasil comenzó a trabajar con PDT en 1999, combinando estudios experimentales, desarrollo de instrumentación e investigación clínica. Desde entonces, se han probado diversos protocolos y equipos en cultivos celulares, modelos animales y ensayos clínicos para cáncer, lesiones premalignas y enfermedades infecciosas (Melo et al. 2004; Bagnato et al. 2005; Souza et al. 2005, 2007, 2009a, b; Ferreira et al. 2006, 2007; Inada et al. 2012; Takahama et al. 2013; Silva et al. 2013; Andrade et al. 2014). Basándonos en nuestra experiencia y los resultados obtenidos, creemos que la PDT tópica para el BCC puede contribuir a reducir el tiempo de espera para el tratamiento del cáncer de piel, mejorar la satisfacción de los pacientes y reducir los costes del tratamiento. Otro factor que cabe destacar es que la gran mayoría de los pacientes tiene que desplazarse largas distancias para recibir tratamiento oncológico, en algunos casos incluso miles de kilómetros. Acercar el tratamiento del cáncer de piel a entornos clínicos de baja complejidad reduce los costes de la atención médica y del transporte de los pacientes, además de disminuir las largas listas de espera.

La única forma viable de lograr una aplicación amplia y extendida de la PDT en el territorio brasileño es reducir los costes y mejorar la formación y capacitación de los equipos médicos en los conceptos de la terapia fotodinámica, especialmente en sus indicaciones y protocolos clínicos.

Sobre la base de estos aspectos, se creó un programa brasileño de PDT para el BCC superficial. Para ello, adoptamos un modelo que combina los intereses de los sectores público y privado, aprovechando las necesidades como una oportunidad para la investigación, el desarrollo tecnológico y la actividad comercial.

Programa y estrategias brasileñas

El programa brasileño de PDT para el BCC superficial está financiado por el Banco Brasileño de Desarrollo (BNDES) y se inició en 2011. Este programa está coordinado por el Instituto de Física de São Carlos de la Universidad de São Paulo y cuenta con dos empresas privadas brasileñas asociadas: MMOptics, responsable del equipo, y PDT Pharma, que produce los compuestos de ALA y MAL.

Los objetivos principales de este ensayo clínico multicéntrico eran: (1) evaluar la respuesta a la PDT empleando el equipo y los fármacos brasileños, (2) crear centros de PDT en distintas regiones y (3) difundir la PDT entre los médicos. Dentro de estos tres objetivos principales, se establecieron otros objetivos específicos, como comparar la viabilidad y la eficacia de control tumoral de la PDT entre un centro con experiencia y uno sin experiencia, y evaluar la respuesta a la PDT según la localización del tumor y los fototipos cutáneos, entre otros.

Nuestra estrategia para aumentar las probabilidades de éxito fue conformar un equipo multidisciplinario que reuniera los distintos conocimientos y la experiencia necesarios para la ejecución del proyecto: médicos, físicos, químicos, farmacéuticos, enfermeros e ingenieros. Desde el principio, la colaboración con el Hospital Oncológico Amaral Carvalho fue esencial para el ensayo clínico. La Dra. Ana Gabriela Salvio, dermatóloga, es la médica responsable del proyecto, y el ensayo multicéntrico cuenta con la aprobación de la Comisión Nacional de Ética en Investigación de Brasil (CONEP, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) y de los comités de ética locales institucionales.

Actualmente se han instalado 70 unidades de PDT en 20 estados federales brasileños, 9 centros en América Latina y 1 en Europa (Escocia). La puesta en marcha de cada unidad de PDT incluyó la capacitación del equipo local en el protocolo clínico y el uso del equipo. En la capacitación se abordan conceptos básicos sobre los mecanismos de la PDT, las interacciones entre la luz y los tejidos y el metabolismo biosintético de ALA y protoporfirina. También se tratan el protocolo clínico, las indicaciones, los posibles efectos secundarios y riesgos, y se realizan prácticas con el equipo de PDT. Se realiza el tratamiento de dos pacientes con lesiones de BCC no infiltrante, para que el equipo médico pueda observar y analizar todos los pasos del procedimiento junto con el personal especializado de nuestro grupo. La capacitación finaliza con la resolución de dudas y comentarios, y el equipo local recibe material educativo de apoyo con el manual del protocolo clínico. Se fomenta una comunicación abierta para debatir frecuentemente la indicación de pacientes y su seguimiento. Se solicita el envío de un informe trimestral al investigador principal.

En este programa brasileño del ensayo clínico multicéntrico solo se incluyen lesiones de BCC de hasta 20 mm de diámetro y 2 mm de profundidad, y el protocolo resumido de PDT con MAL se presenta en la Figura 1. Es interesante destacar que el protocolo establecido emplea un tratamiento guiado por fluorescencia, que ha demostrado permitir optimizar los resultados.

Producción de ALA y MAL

Como se mencionó anteriormente, el clorhidrato de ácido 5-aminolevulínico (ALA) y sus derivados éster, como el clorhidrato de 5-aminolevulinato de metilo (MAL), ocupan un lugar especial en los tratamientos de PDT, no porque sean fotosensibilizadores, sino porque son precursores biosintéticos directos bien conocidos de la protoporfirina IX en las células, que es el verdadero fotosensibilizador en el caso de los derivados de ALA. Básicamente, cuando se emplean ALA o sus derivados éster en formulaciones de crema tópica, se observa una acumulación de protoporfirina IX después de 1 a 2 horas, lo que permite realizar tratamientos locales de PDT con luz roja (630 nm) (Kennedy et al. 1990). El mecanismo biosintético de producción y acumulación de protoporfirina IX está actualmente bien establecido: el exceso de ALA en el interior de las células también puede inhibir algunas etapas de la producción de hemo, lo que genera una acumulación localizada de protoporfirina IX (Fig. 2) (Kennedy et al. 1990).

Este método alternativo se introdujo en la literatura científica en 1990 por Kennedy y sus colaboradores (Kennedy et al. 1990), y desde este descubrimiento se ha producido un aumento notable de las indicaciones de la PDT. Es importante destacar que este tratamiento permitió realizar numerosos tratamientos locales con únicamente fotosensibilidad localizada, en lugar de la fotosensibilidad cutánea y ocular generalizada que provocan las administraciones sistémicas. Muchos científicos consideran la fotosensibilidad localizada una de las principales ventajas de esta técnica; sin embargo, el aspecto más importante es la seguridad de los tratamientos. Los fármacos sistémicos pueden causar efectos secundarios, ya que intervienen factores complejos. Antes de que un nuevo fármaco sistémico se apruebe como medicamento, deben tenerse en cuenta numerosos protocolos en los que no solo hay que estudiar los efectos del fármaco, sino también el efecto de sus metabolitos, la variabilidad poblacional y muchos otros factores.

Definitivamente, la PDT con ALA tiene potencial para actuar contra numerosas lesiones bacterianas, fúngicas y precancerosas, el BCC, los condilomas causados por el virus del papiloma humano (HPV) y la neoplasia intraepitelial cervical, además de servir como marcador fluorescente en el diagnóstico de cáncer (Tetard et al. 2014; Gold y Goldman 2004; Fotinos et al. 2006). Otro campo en crecimiento para las aplicaciones de la PDT con ALA es la dermatología. De hecho, la PDT es esencialmente una técnica que produce daño celular. Por ello, el uso de ALA en dermatología está bien establecido, ya que permite tratar numerosos procesos inflamatorios, eliminando selectivamente las células anormales y destruyendo también los microorganismos patógenos presentes en las infecciones dérmicas.

En los últimos 25 años, los protocolos de PDT con ALA han demostrado definitivamente su utilidad para numerosos tratamientos; por ello, la pregunta principal que nos planteamos es: ¿por qué la PDT con ALA no es un tratamiento de rutina en hospitales y clínicas?

Se trata de una pregunta muy compleja de responder, ya que intervienen numerosos factores. Desde el punto de vista económico, las terapias con ALA pueden mover millones de dólares estadounidenses, lo que corresponde a un mercado de gran tamaño. Por otro lado, durante años las grandes empresas farmacéuticas han trabajado de forma sistemática en el desarrollo de fármacos sistémicos y han gastado millones de dólares en investigación de fármacos anticancerosos (quimioterapéuticos), y alguien tiene que asumir esos costes. Sin embargo, lo más importante es convencer a la base de la pirámide (los médicos) de que los tratamientos de PDT presentan numerosas ventajas y pueden contribuir a mejorar la salud en todo el mundo. Al igual que los farmacéuticos son los responsables directos de promover medicamentos de venta libre en las farmacias, por ejemplo vitaminas y suplementos energéticos, los médicos también son fundamentales para la difusión y el éxito de la PDT, y deben ser los primeros en estar convencidos de que la PDT es realmente eficaz. Sin embargo, una vez más, no se trata de una tarea sencilla y conlleva numerosos retos.

Afortunadamente, la difusión de los tratamientos de PDT ha crecido en todo el mundo, y Brasil ha realizado contribuciones muy útiles en este campo. Un ejemplo de éxito es el trabajo desarrollado por el Centro de Investigación en Óptica y Fotónica (CEPOF), ubicado en la Universidad de São Paulo en la ciudad de São Carlos, así como por dos empresas brasileñas asociadas: PDT Pharma y MMOptics. MMOptics comenzó hace muchos años dedicándose a la fabricación de dispositivos ópticos, mientras que PDT Pharma es la iniciativa más reciente de América Latina dedicada a la síntesis de fotosensibilizadores y medicamentos fotodinámicos (Fig. 3). Actualmente ambas empresas están comprometidas con el establecimiento de protocolos y soluciones comerciales que combinan la crema de medicamento fotodinámico y el equipo de luz.

Uno de los principales retos para ambas empresas es hacer que esta tecnología resulte atractiva teniendo en cuenta los costes de la PDT, lo que ha supuesto una gran cantidad de inversiones y trabajo. PDT Pharma surgió como una empresa spin-off debido a la necesidad de contar con un proveedor que permitiera ofrecer ALA y sus derivados a un precio viable, teniendo en cuenta la realidad económica de América Latina. El primer reto fue poner en marcha una planta para sintetizar ALA y sus derivados que cumpliera todos los requisitos farmacéuticos, desde la producción del principio activo farmacéutico (API) hasta la formulación de una nueva crema, respetando tanto la normativa de patentes como el mercado internacional protegido. Desde entonces han transcurrido casi siete años y, según información de la propia PDT Pharma, a principios de 2017 estará disponible técnicamente una solución completa para el mercado.

El ejemplo de PDT Pharma es muy útil para ilustrar el debate planteado anteriormente, en el que mencionamos la dificultad de popularizar y hacer accesibles los tratamientos de PDT a la población debido a la burocracia y también a las barreras económicas. Obviamente, como científicos también entendemos perfectamente todos los aspectos del mercado y el tamaño de mercado que pueden suponer los fármacos sistémicos, y los objetivos del equipo y las empresas de PDT no son en absoluto luchar contra ello. En este caso, es importante mencionar que ambas empresas se dedican a acercar la PDT a las personas que necesitan atención sanitaria, permitiendo así soluciones alternativas especialmente para los usuarios del sistema sanitario público.

Desarrollo del equipo de PDT

Hasta donde sabemos, el sistema LINCE (MMOptics, São Carlos, Brasil) fue el primer sistema comercial disponible para PDT que integraba un visor de fluorescencia de campo amplio y una sonda de iluminación en el mismo equipo (Fig. 4). El desarrollo de este equipo corrió a cargo de nuestro grupo de la Universidad de São Paulo y de MMOptics, con financiación de la Financiadora de Estudios y Proyectos (FINEP, Financiadora de Estudos e Projetos), un organismo federal del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación de Brasil.

Las principales características técnicas del sistema de PDT se presentan en la Tabla 1. LINCE es un equipo portátil que cuenta con dos sondas: una para la visualización de fluorescencia y otra para la iluminación de la PDT. Ambas sondas cuentan con fuentes de luz basadas en LED y componentes ópticos para proporcionar una zona de iluminación uniforme. El sistema incorpora un fotodetector en el panel frontal para comprobar la irradiancia, así como un visor electrónico y botones para seleccionar la irradiancia y el tiempo de iluminación.

Una de las principales limitaciones del uso de ALA o MAL como profármaco tópico es la variabilidad en la producción de protoporfirina IX (PpIX), derivada de las diferencias superficiales y metabólicas de las lesiones tumorales. Como consecuencia, la producción de PpIX puede ser muy heterogénea, lo que se traduce en una respuesta de PDT ineficaz en general. No existe forma de predecir la concentración y distribución adecuadas de PpIX en el interior del tumor, pero la monitorización de la fluorescencia del tejido puede emplearse para detectar indirectamente la presencia de PpIX. La autofluorescencia cutánea presenta una emisión mayor en el espectro verde, la lesión cancerosa muestra una autofluorescencia reducida y la PpIX emite fluorescencia roja. La posibilidad de evaluar cualitativamente la producción de PpIX supone una gran ventaja para que el médico determine si esta etapa de la PDT se ha desarrollado correctamente. Si no hay producción de PpIX después del tiempo de incubación de la crema o si esta es heterogénea, la respuesta fotodinámica será deficiente. En este caso, el médico debe reevaluar la preparación de la lesión o incluso la iluminación posterior.

Otra información clínica relevante que se puede obtener mediante las imágenes de fluorescencia de campo amplio es el análisis del fotoblanqueamiento resultante después de finalizar la exposición a la iluminación (Fig. 1, pasos 6 y 8). Se trata de una evaluación cualitativa de la reacción fotodinámica inducida, ya que existe una correlación directa entre el fotoblanqueamiento de la PpIX y la producción de oxígeno singulete. El fotoblanqueamiento de la PpIX se puede evaluar mediante la reducción de la fluorescencia roja en comparación con la emisión roja anterior a la iluminación.

Resultados parciales generales del estudio multicéntrico

Desde el inicio de las aplicaciones de PDT en este ensayo clínico multicéntrico, en marzo de 2011, hasta junio de 2015, se trataron alrededor de 4.000 lesiones de BCC siguiendo el protocolo propuesto. Esta base de datos se actualiza constantemente con los informes parciales de las unidades de PDT. Los resultados parciales ya se han publicado (Ramirez et al. 2014; Blanco et al. 2015; Buzzá et al. 2016), pero los principales resultados evaluados hasta la fecha demuestran que el protocolo de PDT con MAL investigado es eficaz en más del 85% de las lesiones tratadas (respuesta tumoral completa confirmada mediante biopsia por punción a los 30 días del tratamiento). Se observó un aspecto relevante al analizar la tasa de respuesta completa: cuando la PDT era realizada por un dermatólogo con experiencia, las tasas podían alcanzar el 95%, mientras que en los profesionales sin experiencia previa las tasas obtenidas eran inferiores. Nuestra hipótesis, basada en el análisis de los casos tratados, es que los médicos con experiencia son más estrictos a la hora de indicar la PDT con MAL, ya que conocen qué lesiones responden mejor. Este hecho pone de manifiesto la relevancia de la capacitación, así como de un seguimiento más cercano del equipo médico, especialmente para debatir la selección de lesiones.

Solo se registró un efecto secundario inesperado: un paciente con una lesión en la nariz presentó un cuadro inflamatorio de moderado a grave después de la primera sesión de PDT, que se controló con una crema de corticosteroide tópico, pero que impidió realizar la segunda sesión prevista para el séptimo día.

En el centro de PDT del Hospital Amaral Carvalho se ha realizado un estudio doble ciego en 600 pacientes en el que se compara la eficacia terapéutica de la PDT con ALA, la PDT con MAL y la cirugía. Las etapas clínicas ya han finalizado; los resultados están en fase de análisis y se presentarán en un artículo científico.

Protocolos no oncológicos

Con el fin de evaluar la eficacia del fotodiagnóstico y la PDT para el tratamiento de lesiones potencialmente malignas, así como para desarrollar protocolos de inactivación local de microorganismos en lesiones infecciosas, se llevaron a cabo otros trabajos de investigación y desarrollo de instrumentación. Ejemplos de lesiones potencialmente malignas objeto de estudio son el condiloma acuminado causado por el virus del papiloma humano (HPV) en mujeres (Inada et al. 2012) y la queilitis actínica (Takahama et al. 2013); además, hay ensayos clínicos en curso para la neoplasia intraepitelial cervical (CIN), la queratosis actínica y la cancerización de campo.

En el ámbito de la terapia fotodinámica para enfermedades infecciosas, nuestro grupo y sus colaboradores han investigado y establecido protocolos para la onicomicosis (Silva et al. 2013), la estomatitis protésica (Mima et al. 2011), la pitiosis (Pires et al. 2012, 2014), la faringitis y las úlceras cutáneas infectadas.

Consideraciones finales

La terapia fotodinámica ha demostrado resultados eficaces para el tratamiento local del cáncer y las lesiones infecciosas. A pesar de que la PDT presenta numerosas ventajas frente a la resección quirúrgica para el tratamiento del BCC superficial, su uso generalizado se ha visto obstaculizado por limitaciones relacionadas principalmente con los costes del equipo de iluminación y del compuesto medicamentoso fotodinámico. En Brasil, a través de un programa nacional financiado por el BNDES (Banco Brasileño de Desarrollo), científicos, clínicos y empresas tecnológicas pudieron trabajar de forma conjunta para poner en marcha un estudio clínico multicéntrico. Los resultados obtenidos demostraron que los protocolos de PDT tienen una respuesta similar a la registrada en la literatura con fármacos y equipos extranjeros. Al analizar los resultados y comparar los centros puestos en marcha, se pudo inferir la relevancia de la capacitación de los equipos médicos, así como de una supervisión más cercana de los equipos sin experiencia. La indicación adecuada de la PDT con MAL fue el principal factor que contribuyó a las mayores tasas de respuesta completa, que se observaron principalmente en los centros que contaban con experiencia previa en PDT. Este programa se tradujo en la puesta en marcha de 70 centros de PDT, incluidos centros en instalaciones clínicas de baja complejidad.

Agradecimientos

Los autores agradecen profundamente el apoyo financiero proporcionado por BNDES y FINEP; la colaboración de MMOptics y PDT Pharma; el apoyo institucional de la Universidad de São Paulo, la Universidad Federal de São Carlos y el Hospital Amaral Carvalho; y a todo el equipo brasileño de investigadores y estudiantes de posgrado que se comprometieron intensamente a hacer realidad este programa: Ana Gabriela Salvio, Natalia Mayumi Inada, Lilian Tan Moriyama, José Dirceu Vollet-Filho, Clovis Grecco, Dora Patricia Ramirez, Kate Cristina Blanco, Hilde Harb Buzzá, Cintia Teles Andrade, Layla Pires, Ana Paula Silva, Mirian Stringasci, Daniel Bonini, Ana Elisa Serafim Jorge, Mariana Torres Carvalho y Sebastião Pratavieira. También damos las gracias especialmente a los técnicos de las empresas asociadas, Luiz Antonio de Oliveira, Anderson Zanchin y Rodrigo Costa e Silva.

Referencias